反复口腔溃疡，白塞病最新进展一文掌握！| APLAR 2020

分布在古丝绸之路上的疾病，白塞病的症状、发病机制、治疗、进展知多少~受全球新冠肺炎疫情的影响，很多学术交流会议取消或推迟，但这无法阻挡科学的进步和大家对学术的热情！10月24日，APLAR 2020年度学术会议以网络直播的方式在越南正式开幕，长达6天的会议势必为风湿免疫病研究爱好者带来一场学术盛宴！10月25日，来自威尔康奈尔医学院的Thurayya Arayssi教授介绍了中东地区白塞病的最新进展。

图1：来自威尔康奈尔医学院的Thurayya Arayssi教授介绍了中东地区白塞病的最新进展

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4个主要表现，白塞病有何症状？

白塞病（Behcet disease）又称白塞氏综合征(Behcet syndrome)，或眼-口-生殖器综合征，或贝赫切综合症，是1937年由土耳其皮肤科医生Behcet首先报告。各位可能对白塞病罕有耳闻，其全球发病率仅为10.3/10万人。然而有趣的是，白塞病有明显的地区性患病差异，多见于东亚、中东以及地中海盆地，如伊朗、阿拉伯、土耳其等，沿古丝绸之路分布，故又称为"丝绸之路病"。白塞病的基本病理特征是非特异性血管炎性病变。白塞氏病不仅侵犯眼、口及生殖器，还可使全身多个系统受累，严重时会致人完全失明、脑萎缩甚至死亡。白塞病四个基本症状：1．口腔溃疡 反复发作的小溃疡，仅少数为深溃疡。溃疡可发生于唇、舌、颊、腭及龈等部位，一般10天左右可以愈合。2．眼部病损 可表现为结膜炎、角膜炎、脉络膜炎及视网膜炎，较严重的有虹膜睫状体炎和前房积脓。视神经炎和视神经萎缩等可导致视力减退，甚至失明。3．生殖器病损 男性多见于阴囊和阴茎，亦可引起副睾炎。女性多在阴唇发生溃疡。溃疡大小与口腔溃疡相似或较深，疼痛明显。一般发作间隔期远较口腔溃疡长，为数月或1至数年。4．皮肤病损 皮肤出现结节性红斑、毛囊炎、疖肿、溃烂等，还可有多形性红斑的表现。此外，白塞病还表现为一些特殊症状，如关节疼痛、红肿，心血管系统损害（心包炎、动脉瘤、血管梗塞），消化道病变（消化道溃疡、出血），神经系统损害（脑膜脑炎综合征、器质性精神错乱等）。这些症状是白塞病确诊和分型的重要依据。

图2：白塞病症状及分型

“丝绸之路”病，中东地区有话说！

图3：白塞病流行的地域差异
Thurayya Arayssi教授表示，白塞病在世界范围内均有发病，然后其流行有明显的地域差异，在中东和古丝绸之路地区发病率更高。如图所示，英国的发病率低至0.64/10万人，而土耳其的发病率高达370/10万人[1]。此外，人口的国际流动，即移民也对发病率造成了影响，例如，德国和荷兰都有相当数量的中东移民人口，在这两个国家，白塞病在移民中的患病率低于其原籍国的患病率，但高于本地德国人或荷兰人的患病率。这一现象可能揭示了白塞病受基因与环境的相互作用。一项埃及包含1526名患者的横断面研究显示[2]，白塞病的平均发病阶段为29岁（29.37±8.6）的青年，男性发病率高于女性，皮肤刺激实验的阳性率仅为45%（一种实验性诊断方法），并且男性表现为更为严重的临床症状，如神经系统症状、消化道症状、血管病变。然而，女性关节受累程度和疾病活动度比男性高。在皮肤黏膜病变方面，无明显性别差异。表1 白塞病患者症状的性别差异

此外，一项来自白塞病高发病率国家约旦的研究[3]揭示了白塞病的家族遗传性，在17名白塞病患者中，有反复性口腔溃疡或白塞病家族史的分别有9例（52%）和3例（25.0%），而在2552名正常人中，反复性口腔溃疡和白塞病家族史分别有227例（8.9%）和62例（2.6%）（p＜0.001和0.008）。这一研究表明反复性口腔溃疡在白塞病症状中的诊断价值以及白塞病明显的家族遗传性。然而由于样本量较少，证据的可靠性较差。表2 约旦研究中17名患者及正常人的人口学特征

白塞病发病机制，找到这3个“突破口”！

①HLA-B51Thurayya Arayssi教授提到，众所周知白塞病与HLA-B51有关，白塞病患者HLA-B51阳性率为40%-60%，而HLA-B51等位基因携带者白塞病易感性为6，即HLA-B51携带者比非携带者患白塞病的可能性增加了5倍。一项埃及HLA-Ⅰ分型研究显示[4]，57名患者中，HLA-B51携带率仅为30/114（26.3%），显示与白塞病高度正相关（p＜0.001），OR值为5（95%CI：2.81-8.897）。此外，与白塞病高度相关的HLA等位基因还包括HLA-A68和HLA-B15，OR分别为6.55（95%CI：2.37-18.14）和5.90（95%CI：2.75-12.68）。有趣的是HLA-A03和HLA-A52具有保护作用，与白塞病有显著负相关，OR为0.14（95%CI：0.03-0.59）和0.17（95%CI：0.04-0.71）。HLA-B51阳性与严重眼病的发展中显著相关（OR:10.1,95%CI：2-50.8），即HLA-B51可能促进眼病发展，而HLA-B51对神经（OR:0.273，95%CI：0.075-0.998）和血管（OR:0.238，95%CI：0.064-0.884）病变的发展具有抑制作用。然而，Thurayya Arayssi教授表示，该项研究样本量小，且置信区间范围较大，不能作为可信度很高的证据，因此需要进一步的研究。表3 HLA等位基因与白塞病临床表现的关系

②MicroRNA-146aMicroRNA-146a在炎症中的拮抗作用以及免疫系统的抑制作用广为人知，最近一项研究表明[5]，microRNA-146a在白塞病患者（7.27±4.11）中的表达明显高于对照组（1.13±0.37），此外microRNA-146a表达与眼部症状（后葡萄膜炎）、中枢神经系统症状、眼部症状活动度和血管病变活动度有显著相关性。MicroRNA-146a具有单核苷酸多态性，microRNA-146a rs2910164有CC，GC，GG三种基因型，CC基因型在白塞病患者中频率降低；GG基因型在白塞病患者中频率较对照组升高，说明rs2910164的GG基因型易患白塞病，而CC基因型对白塞病的发生具有保护作用。Thurayya Arayssi教授再次强调，此研究由于样本量太小，证据强度不足。

图4：microRNA-146a在白塞病患者（7.27±4.11）中的表达明显高于对照组（1.13±0.37）

③人β-防御素-1β-防御素是由上皮细胞产生的一种内源性抗菌肽，是先天免疫系统的组成部分，主要功能包括抗菌和调节免疫活性。人β-防御素-1（hBD-1）可在人上皮细胞中组成型表达，并通过改变微生物的膜稳定性来杀死或灭活多种细菌和真菌。最近一项研究发现[6]，白塞病患者血浆hBD-1浓度显著高于对照组（9.81±3.52 ng/ml vs 5.30±3.02 ng/ml，p＜0.001）；神经系统受累的白塞病患者hBD-1浓度比未受累的白塞病患者高（11.1±4.12 ng/ml vs.9.19±3.10 ng/ml；p=0.040）。结果表明，hBD-1可能是白塞病神经系统受累的标志。由于参与者的数量有限，可能削弱了研究证据可信度。此外，β-防御素及其遗传变异在白塞病发病过程中的作用仍需进一步研究。

图5：白塞病及对照组中hBD-1的浓度

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白塞病如何治疗？这些方法要知道！

全身应予支持治疗及免疫调节治疗。又因本病具有血管炎及微循环障碍的特点，故采用活血化瘀的中成药，如复方丹参等对改善病情有利。（1）一般治疗：急性活动期应卧床休息，发作间期应注意预防复发。（2）药物治疗：非甾体抗炎药、秋水仙碱、沙利度胺、氨苯砜、糖皮质激素等。患者有严重眼炎、中枢神经系统病变、严重血管炎患者可静脉应用大剂量甲泼尼龙冲击，与免疫抑制剂联合效果更好（免疫抑制剂：重要脏器损害时应选用此类药物，常与糖皮质激素联用。比如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢素A等）。一项沙特阿拉伯的研究表明[7]，糖皮质激素、硫唑嘌呤、秋水仙碱是目前治疗白塞病最常用的药物，而生物制剂的应用逐渐减少。埃及[2]研究的数据显示90.2%的患者接受全身类固醇，82.7%秋水仙碱，41.2%硫唑嘌呤，26.7%环孢霉素A,20.1%环磷酰胺，7.2%甲氨蝶呤，8.3%接受生物治疗。这说明糖皮质激素、硫唑嘌呤、秋水仙碱可能是大多数国家治疗白塞病的常用药。Thurayya Arayssi教授补充说到，根据她在MENA地区（中东、北非）类风湿关节炎的数据，疾病的治疗模式主要与国家的GDP以及可用医疗保险的类型有关。

最后，Thurayya Arayssi教授以一篇短小却有趣的研究结束了演讲，一项研究招募了47名来自埃及开罗的白塞病患者[8]。该研究发现治疗依从性最重要的预测指标不是更常见的因素比如对于治疗的反应或者治疗费用，而是对于药物益处的信念以及对副作用的担忧。由此可见，人类的信念疗法并非空穴来风呀，医生也应该通过耐心详细地向患者解释药物治疗作用来提高治疗依从性。总而言之，白塞病目前在阿拉伯国家以及全球范围内都缺乏深入研究，其发病机制尚未阐明，该疾病的流行存在较大差异，为调查发病机制提供了机会。大型的多国研究对于进一步增进我们对疾病的了解非常重要。参考资料：
1.Yazici,H.,et al.,Behçet syndrome:a contemporary view.Nat Rev Rheumatol,2018.14(2):p.119.2.Gheita,T.A.,et al.,Behçet's disease in Egypt:a multicenter nationwide study on 1526 adult patients and review of the literature.Clin Rheumatol,2019.38(9):p.2565-2575.3.Madanat,W.Y.,et al.,The prevalence of Behçet's disease in the north of Jordan:a hospital-based epidemiological survey.Clin Exp Rheumatol,2017.35 Suppl 108(6):p.51-54.4.Elfishawi,M.M.,et al.,HLA Class I in Egyptian patients with Behçet's disease:new association with susceptibility,protection,presentation and severity of manifestations.Immunol Invest,2019.48(2):p.121-129.5.Ibrahim,W.,et al.,MicroRNA-146a expression and microRNA-146a rs2910164 polymorphism in Behcet's disease patients.Clin Rheumatol,2019.38(2):p.397-402.6.Kallel,A.,et al.,Association of systemic beta-defensin-1 and-20G/A DEFB1 gene polymorphism with Behçet's disease.Eur J Intern Med,2019.65:p.58-62.7.Al Zahrani,F.M.,et al.,Behçet's disease presentations and care outcomes in a tertiary hospital in south-western Saudi Arabia.Int J Rheum Dis,2019.22(8):p.1466-1473.8.Zayed,H.S.,B.M.Medhat,and E.M.Seif,Evaluation of treatment adherence in patients with Behçet's disease:its relation to disease manifestations,patients'beliefs about medications,and quality of life.Clin Rheumatol,2019.38(3):p.761-768.

本文首发：医学界风湿与肾病频道

本文作者：周之慈

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