氯吡格雷抵抗，或与中国人“无关”？
近期，我国学者发现“氯吡格雷抵抗”并不影响中国患者抗血小板治疗的预后。
作者丨周大亮
来源丨医学界心血管频道
抗血小板治疗是冠心病治疗的重要基石，特别是在支架术后的患者中阿司匹林加氯吡格雷双联抗血小板仍是治疗常规。
目前有很多基础及临床研究证实氯吡格雷抵抗的存在，而且认为氯吡格雷抵抗可导致血栓事件增加。
但什么是氯吡格雷抵抗，很多定义是经验性的，并不十分明确。而且氯吡格雷抵抗后到底会有什么后果？如何发现氯吡格雷抵抗？一直是心血管专家讨论的热点，所以今日查阅资料，将氯吡格雷抵抗的相关问题做一总结，供大家思考。
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氯吡格雷抵抗的定义
目前国际上较为公认的定义是：在光学比浊法的测定方法下，使用二磷酸腺苷（ADP）作为诱导剂，基线值与使用氯吡格雷后最大血小板聚集的差值 ≤ 10％定义为氯吡格雷抵抗。
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氯吡格雷抵抗有什么后果？
• Matetzky 等首次探讨氯吡格雷抵抗现象在临床实践中的意义。他指出如果氯吡格雷低反应的患者血栓事件的风险增加，高反应患者出血的风险增加，所以Matetzky认为抗血小板治疗的个体化调整尤为重要。
• 然而，Barnes等却得出了不一样的结论。通过回顾性地分析了3126例急性冠脉综合征患者，研究显示，除既往无抗血小板治疗组的心肌梗死发生率较低外，各组间随访6个月时的卒中、全因死亡或MACE发生率均无显著性差异。
该研究表明，“抗血小板药物抵抗”患者的预后与其他患者相当。
上述两个试验结果不同，并不是说明氯吡格雷抵抗不需要重视，已有大量的研究显示治疗过程中氯吡格雷抵抗的患者更易于发生急性和亚急性支架内血栓，但是由于氯吡格雷抵抗的检测方法尚目前停留在实验室检查阶段，而实验室检测的氯吡格雷抵抗与临床上发生的心血管血栓事件不能完全吻合。
实际上支架内血栓的发生率明显低于氯吡格雷抵抗发生率，因此实验室检测结果的有效性仍需临床进一步验证。
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如何发现氯吡格雷抵抗？
氯吡格雷主要抑制ADP诱导的血小板聚集，可以通过检测服用氯吡格雷后的血小板功能来反映其作用的强度。主要有以下几种方法：
1. 血小板聚集试验
通过加入血小板聚集诱导剂（ADP），绘制血小板聚集曲线，计算血小板聚集率。该方法简便易行，但影响因素多，重复性较差。
2. 血栓弹力图（TEG）
血栓弹力图是反映血液凝固动态变化全过程的指标，可定量检测ADP、AA激活的血小板聚集对血凝块形成的作用，计算血小板抑制率。
血栓弹力图可以对血液中的凝血、血小板聚集、纤溶等变化进行全过程的动态监测，在冠心病抗栓治疗、评估血小板活性和观察抗血小板聚集效果等方面能够起到不可替代的作用。
TEG同样利用ADP为血小板聚集的诱导剂，当服用氯吡格雷后测定的血小板抑制率<20％时被称之为氯吡格雷抵抗。
3. 基因筛查
目前很多研究关注氯吡格雷抵抗的遗传因素，基因的多态性是引起氯吡格雷抵抗内部因素中最重要的因素。
常见的基因多态性有P2Y受体基因、CYP450系统基因（CYP3A4，3A5，2C19等）和血小板糖蛋白基因的多态性。对于需强化血小板治疗的高危患者，建议筛查相关基因用于指导抗血小板治疗。
特别提示
近期，欧洲介入年会上发布了我国学者汪道文教授团队的一项研究结果，该研究纳入了646例需要做支架的冠心病患者，随机分成两组。第一组在接受一个月阿司匹林和新的抗血小板药物后，继用阿司匹林，而将新的抗血小板药物更换为传统的氯吡格雷；第二组持续联合使用阿司匹林和新的口服抗血小板药物。对患者随访12个月。主要的临床终点事件为：死亡、紧急支架或搭桥和严重出血。
结果发现中国患者的不良心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中）明显低于西方研究的报道（8.8%比15.4%）。
虽然中国患者携带预示“氯吡格雷抵抗”的基因变异比欧美患者常见，但在临床实践中并不影响中国患者接受支架治疗和急性冠状动脉综合征患者的临床预后和疗效。
所以该团队得出的研究结论是参与编码氯吡格雷代谢作用通路蛋白的基因变异不影响中国患者的临床结局。
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小 结
综上，由于目前临床上检测方法由于标准不统一，且有缺陷，血小板高聚集率、低抑制率只能作为氯吡格雷抵抗的提示，并不能据此指导临床治疗。
2012年AHA的UA/NSTEMI指南中，对于ACS或PCI术后患者行血小板功能检测为仅为IIb类推荐，证据级别B。而且汪道文教授团队的结果更证实氯吡格雷抵抗与中国患者“无关”，所以中国患者不应常规推荐对于支架术后的冠心病的患者行血小板功能检测。
但是氯吡格雷抵抗真是存在，而且有增加血栓形成的客观依据，所以对于血栓形成高危者，应给与足够重视，必要时血小板功能检测，也期待标准化的、统一的血小板功能检测及早问世。
作者简介
周大亮 副主任医师
周大亮，哈尔滨市第一医院心内一科副主任，副主任医师，黑龙江省级领军人才梯队后备带头人，内科教研室秘书。
社会兼职：中国心脏联盟心血管疾病预防与康复学会青年委员；中国医促会黑龙江心脏重症委员会委员；中国心脏联盟心血管疾病预防与康复学会黑龙江分联盟委员；黑龙江康复医学会心肺康复委员会委员；黑龙江中西医结合学会心脏重症委员会委员；哈尔滨循环内科质控中心秘书。
完成国家十五、十二五攻关课题2项，主持或参与省市级科研课题6项，获得哈尔滨市政府科技进步奖1项，省市级新技术奖6项，发表SCI、国家核心期刊文章20余篇，副主编《心血管内科医生成长手册?（人民卫生出版社）》（界哥书店正在火热销售中……）
参考文献：
1. Matetzky S, Shenkman B, Guetta V, et a1．Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction.Circulation,2004,109(25):3171-3175.
2.Nguyen TA,Diodati JG,Pharand C.Resistance to clopidogrel：a review of the evidence.J Am Coll Cardiol,2005,45:1157-1164. 2. Fontana P, Dupont A, Gandrille S, et a1.Adenosine diphosphate-induced platelet aggregation is associated with P2Yl2 gene sequence variations in healthy subjects. Circulation,2003,108:989-995.
3JNEID H, ANDERSON J L, WRIGHT R S, et al. 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines [J]. J Am Coll Cardiol, 2012, 60(7): 645-81.