「观点」何奔：左心耳封堵术对房颤合并冠心病患者的治疗优势
一. 房颤合并冠心病，形势严峻，负担沉重
房颤被称为“21世纪的心血管流行病”，据估计，我国有超过1000万房颤患者，疾病负担非常沉重。而在这庞大的房颤人群中，又有相当高比例的患者合并有冠心病。例如，2015年我国杨艳敏教授发表的一项前瞻性多中心注册研究发现，就诊于急诊科的房颤患者中，合并冠心病的比例高达41.8%。
国外的情况同样如此。美国NCDR PINNACLE注册研究纳入的近43万例房颤门诊患者中，几乎一半（49.7%）的患者同时患有冠心病。ESC开展的欧洲心脏调查房颤研究中，40%的房颤患者合并冠心病，15%~20%的患者合并心肌梗死，10%~15%的患者同时行经皮冠脉介入术（PCI）治疗。
房颤合并冠心病不仅仅是比例特别高，更严重的是，二者并存时将显著增高死亡及卒中风险。2016年我国朱俊教授等发表于Journal of Geriatric Cardiology的一项前瞻性多中心房颤注册研究，在入选的1947例房颤患者中，40.5%合并稳定性冠心病。合并冠心病者的平均CHADS2评分明显高于未合并者（2.4 vs. 1.4，P<0.001），而且该组的1年全因死亡率（16.8% vs. 12.9%，P=0.017）、卒中发生率（9.0% vs. 6.4%，P=0.030）明显更高。
面对如此庞大的房颤合并冠心病群体，面对如此高的死亡和卒中风险，如何在抗凝和抗血小板治疗中找到平衡，既能有效预防心血管事件及卒中发生，又能避免严重出血，是个迫切需要解决的问题。
二. 三联抗栓不是好的解决方案，出血风险特别高
1. 单一抗凝或抗血小板治疗的效果非常有限
对于房颤患者，口服抗凝已成为预防卒中的常规方法。研究已反复证实，要预防房颤人群的卒中等血栓事件，口服抗凝明显优于阿司匹林加氯吡格雷的双联抗血小板治疗（DAPT）方案，对于那些已经在口服抗凝治疗的患者更是如此。
同样，之前已有大量研究表明，对于置入冠脉支架的患者，与华法林抗凝治疗相比，采用DAPT可显著减少心脏事件、出血及血管并发症。可以说，对于房颤或冠心病人群，单一的抗血小板治疗或抗凝治疗的效果非常有限。
2. 华法林加抗血小板药物，出血风险显著升高
根据经验可以预期，抗凝和抗血小板药物合用种类越多，出血风险将越高。事实也确实如此。2010年的一项队列研究纳入82854例房颤患者，分别有6.2%、16.2%的患者合并急性心肌梗死及缺血性心脏病。受试者分别接受华法林、阿司匹林、氯吡格雷或不同组合的药物治疗，经过3.3年随访发现，11.4%的患者发生过出血事件。与华法林单药治疗相比，华法林加氯吡格雷虽可减少缺血性卒中事件30%，但出血风险升高2倍以上（HR=3.08）；三联抗栓组的出血发生率最高，风险升高2.7倍，同时缺血性卒中风险也升高45%，有害无益（图1）。
图1. 三联抗栓明显升高出血和缺血性卒中风险。
对于口服抗凝治疗患者行PCI后的抗栓方案，2013年的一项随机对照试验探讨了PCI后双联抗栓（华法林加氯吡格雷）、三联抗栓（华法林加氯吡格雷加阿司匹林）的疗效与安全性。在1年随访中，三联抗栓组的出血事件发生率（44.4%）明显高于双联抗栓组（19.4%）（图2），该组多次出血事件也明显增多（12.0% vs. 2.2%）。
图2.三联抗栓组出血事件发生率明显高于双联抗栓组。
同样，今年Cath Cardiov Interv杂志发表的一项研究表明，PCI后采用三联抗栓治疗可显著升高出血风险。接受三联抗栓治疗的房颤患者的出血风险更高，而且预后更差。此外，那些在PCI时启动抗凝治疗的患者，相对于PCI前已在长期抗凝治疗的人群，其出血事件发生得更早也更多。
3. 新型口服抗凝药联合抗血小板药物，出血风险仍然很高
房颤合并冠心病的患者使用华法林的效果较差，如果换用新型口服抗凝药（NOAC），效果如何？2013年《欧洲心脏杂志》（EHJ）发表的一项荟萃分析探讨了这一问题。在纳入7项随机对照试验超过3万例的患者中，与ACS之后单用阿司匹林相比，阿司匹林加NOAC组的主要不良心脏事件（MACE）虽减少30%，但出血风险增高79%。DAPT加用NOAC后出血风险升高更明显，增幅达134%。
此外，去年发表的PIONEER AF-PCI研究得出了阳性结果，对PCI后的非瓣膜性房颤患者，在1年随访期间，基于NOAC的双联或三联抗栓方案在减少出血方面尽管优于传统的三联抗栓治疗（16.8% vs. 18.0% vs. 26.7%），但这样的出血发生率仍属较高。
4. 2016年ESC指南推荐，抗凝治疗贯穿始终
对于房颤合并冠心病患者的抗栓处理，欧洲2016年新公布的房颤管理指南做出了详细描述。指南强调，抗凝治疗应贯穿房颤合并ACS、及行PCI置入支架患者的始终。例如，根据个体出血风险的高低，在头三个月或头一个月采用三联抗栓治疗，之后减为口服抗凝药加一种抗血小板药，用药至第12个月，之后单用口服抗凝药维持终生治疗。
图3. ESC指南推荐抗凝治疗贯穿始终。
对于这些不同情况，2015年张澍教授等人在《中华心律失常学杂志》上发表文章，提出相似的观点，抗凝治疗应贯穿始终。至于不同情况下的用药种类及用药时长，详见图4。
图4. 我国学者提出的抗凝治疗方案。
三. 左心耳封堵术替代抗凝治疗，证据不断涌现
1. 左心耳封堵术替代抗凝，有效性、安全性得到验证
WATCHMAN左心耳封堵术的有效性和安全性已得到多项大型临床研究的证实。例如，PROTECT AF研究平均3.8年随访结果显示，在对707例非瓣膜性房颤患者的2621患者-年随访中，左心耳封堵组主要终点（卒中、系统性栓塞、心血管死亡/不明原因死亡）发生率为2.3/100患者-年，华法林组则为3.8/100患者-年，风险明显降低40%（RR=0.6，95%CI 0.41~1.05），达到非劣效性和优效性标准。而且，与华法林组相比，心血管死亡明显减少60%（1.0 vs. 2.4/100患者-年，P=0.005），全因死亡率降低34%（3.2 vs. 4.8/100患者-年，P=0.04）（图5）。该研究结果证实，随着时间延长，左心耳封堵不劣于口服抗凝药华法林，甚至优于华法林。
图5. PROTECT AF研究重要结果汇总。
另一项主要研究是纳入407例房颤患者的PREVAIL试验，其主要有效性终点事件设定与PROTECT AF研究相同，经过18个月随访，左心耳封堵组主要终点发生率为0.064，华法林组则为0.063，效果相当（RR=1.07，95%CI 0.57~1.89）。左心耳封堵组早期安全性事件发生率为2.2%，明显低于PROTECT AF研究。该组需要外科处理的心包积液发生率从PROTECT AF研究中的1.6%降低至0.4%，安全性进一步提高。
另外，在2016年EuroPCR大会上，EWOLUTION研究3个月结果显示，在1020例置入WATCHMAN器械的房颤患者中，置入成功率达到98.5%。另外，无手术相关并发症的概率达97.7%，术后45天停用口服抗凝药的比例高达98.9%。
2. 左心耳封堵术联合PCI，不增加手术风险
对于房颤合并冠心病的人群，左心耳封堵术联合PCI可以作为一种选择，目前已有这方面的证据出现。
2015年EuroPCR大会上公布的一项瑞士单中心研究，比较了仅行左心耳封堵术、左心耳封堵术与其他介入术联合使用的结果。共计入选407例患者，平均年龄74岁，男性占70%，CHA2DS2-VASc评分4.0，HAS-BLED评分2.8，左心耳封堵采用Amplatzer装置，其中26%的患者同期行PCI。研究发现，仅行左心耳封堵术或联合介入人群中，手术成功率分别达到96%、98%。两组的院内死亡、所有卒中、大卒中、心脏压塞、主要血管并发症均无差异（图6）。不管是与PCI联合，还是与卵圆孔封堵联合，左心耳封堵术均安全可行，得到与仅行左心耳封堵术相似的结果，不增加介入风险。
图6. 联合介入治疗不增加并发症风险。
3. 左心耳封堵术后，采用DAPT方案安全有效
对于有口服抗凝禁忌的房颤患者，ASAP研究说明WATCHMAN左心耳封堵术后采用DAPT方案安全有效。150例不适合华法林治疗的非瓣膜性房颤患者行左心耳封堵术，平均随访14.4个月，基于CHADS2评分，患者的缺血性卒中发生率（每年1.7%）明显低于预期（每年7.3%）。之后ASAP研究5年随访证实以上结果，缺血性卒中或系统性栓塞年发生率为1.8%，较预期发生率降低75%。因此，对于卒中高危、但有口服抗凝禁忌的患者，置入WATCHMAN左心耳封堵器后采用DAPT安全有效。
同样，今年HRS年会上，EWOLUTION注册研究的一年结果表明，术后即使不服用抗凝药，WATCHMAN封堵装置的植入成功率和安全性也较高。与基于CHA2DS2-VASc评分的卒中预期发生率（7.2%）相比，缺血性卒中发生率为1.1%，风险下降84%。与基于HAS-BLED评分的预期出血发生率（5.0%）相比，大出血发生率为2.6%，风险下降48%。值得一提的是，该研究中73%的患者有口服抗凝治疗禁忌，术后60%的患者采用DAPT方案，再次说明WATCHMAN器械用于房颤卒中预防是有效安全的，术后DAPT方案安全可行（图7）。
图7. EWOLUTION研究重要结果汇总。
四. 小结：房颤合并冠心病人群，左心耳封堵可作为替代抗凝的新选择
从以上数据可以看出，房颤合并冠心病的患者群体巨大，但单一抗凝或抗血小板治疗无法解决此类患者的抗栓问题，选择三联或二联抗栓治疗的出血风险明显增高。面对如此棘手的局面，左心耳封堵术或可作为这类人群的替代抗栓方案，与PCI支架置入术同期进行，术后采用DAPT方案。初步研究表明，联合介入治疗不增加风险，术后DAPT方案安全可行，长期随访结果优于华法林。
专家简介
何奔，现任上海交通大学医学院附属仁济医院主任医师、二级教授、博士生导师。中华医学会心血管病学分会全国常委兼介入心脏病学组副组长，中国医师协会心血管内科医师分会全国常委，海峡两岸医药卫生交流协会心血管专业委员会副主任委员。上海医学会理事，上海心血管病学会副主任委员，上海市领军人才。美国心脏病学院专家会员（FACC），欧洲心脏病学会专家会员（FESC），美国心脏造影与介入学会专家会员（FSCAI），曾获上海市“十佳”医生，中国“十大”口碑医生，上海市五一劳动奖章等荣誉。
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编辑 王雪萍┆美编 柴明霞┆制版 潘欢
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