心外膜脂肪组织与冠心病的关系

心外膜脂肪组织与冠心病的关系

胡成平 赵迎新

首都医科大学附属北京安贞医院心内科

心血管疾病是全球范围内最主要的死亡原因。大量研究已证实肥胖与冠心病密切相关。近期研究发现，除了脂肪积累，脂肪分布也是心血管疾病的重要危险因素。心外膜脂肪组织(epicardial adipose tissue，EAT)是一种内脏脂肪组织，与冠状动脉和心肌紧密相邻，可分泌大量脂肪因子，影响心肌和冠状动脉的生理功能和病理生理进程。本文主要就EAT解剖、生理、病理生理机制、与冠心病发生、发展的关系和EAT作为药物治疗靶点的进展做一综述。

1心外膜脂肪组织概述

1．定义：

文献中对心脏的脂肪组织有不同的表述，并常常混淆，EAT是位于心肌和心包膜脏层之间的脂肪组织，包绕并直接接触心脏血管。心包外脂肪组织是心包膜壁层之外的脂肪组织。而心包脂肪组织则包括EAT及心包外脂肪组织。

2．解剖学：

(1)EAT主要位于房室沟以及室间沟，覆盖大部分的心脏血管，随着EAT的增多，脂肪开始分布于心室游离壁，甚至可能覆盖整个心脏。(2)EAT由冠状动脉直接供血，与心肌组织间并无筋膜隔离，这为二者的相互影响提供了重要的解剖基础。(3)EAT起源于胚外中胚层，与肠系膜、大网膜脂肪组织相同都由胚胎时期的棕色脂肪组织发育而来[1]。

3．生理学：

(1)EAT可快速摄入和释放脂肪酸，在维持冠状动脉内的脂肪酸稳态中起重要的作用，既能够吸收外周多余的脂肪酸，使心肌及血管内皮细胞免受脂肪毒性作用，也能迅速分解脂肪为心肌细胞供能。(2)EAT具有棕色脂肪组织的特性，能够保护心脏免受低温的损害，但机制不明。(3)EAT具有机械保护作用，可避免血管因为动脉搏动以及心脏扩张而出现极度的扭曲。

4．病理生理学：

EAT是代谢活跃的内分泌以及旁分泌器官，分泌大量的抗炎及促炎脂肪因子，影响能量糖脂代谢的动态平衡、心脏结构及功能。EAT含有大量炎性细胞，包括淋巴细胞(CD3－)、巨噬细胞(CD68－)及肥大细胞。Hirata等[2]发现EAT中巨噬细胞M1/M2比例与冠心病的严重程度密切相关，巨噬细胞的极化在EAT炎症现象中有重要作用。

抗炎脂肪因子：抗炎脂肪因子与调节血管张力、维持血压及心脏正常收缩功能密切相关。EAT分泌的最重要的抗炎脂肪因子包括脂联素、肾上腺髓质素及网膜素。脂联素由脂肪细胞分泌的247个氨基酸基团组成的肽类激素，其主要作用包括抗糖尿病、抗炎、抗动脉粥样硬化及抗氧化。脂联素有2种受体即Adipo-R1和Adipo-R2，只表达于胰岛素敏感组织，通过提高脂肪酸氧化、增加脂肪动员，降低组织中脂肪储存，提高组织胰岛素敏感性。脂联素可抑制脂肪细胞和巨噬细胞中的炎症通路，发挥抗炎作用；也可通过结合血管内皮细胞表面的Adipo-R2受体，诱导一氧化氮(NO)产生并降低血小板聚集、白细胞黏附和血管平滑肌细胞增生，从而发挥调节内皮功能的作用。

肾上腺髓质素是一种由52个氨基酸残基组成具有强力扩张血管作用的肽类激素，可抑制血管平滑肌细胞迁移及增殖，抑制血管内皮细胞凋亡及ET-1的产生。肾上腺髓质素通过降低血管紧张素Ⅱ诱发的活性氧自由基产生以及氧化应激反应发挥抗氧化作用。

促炎脂肪因子：EAT分泌促炎因子与固有免疫反应密切相关，通过表达于巨噬细胞、B细胞、树突状细胞及脂肪细胞表面的Toll样受体(toll-like receptors，TLR)发挥作用。TLR识别脂多糖以及饱和脂肪酸，增加EAT炎症介质的表达，包括白细胞介素(IL)-1、IL-8、IL-6及肿瘤坏死因子(TNF)-α。

IL-6通过旁分泌、内分泌以及自分泌的方式诱导血管平滑肌细胞的增殖，增加胰岛素抵抗，同时抑制脂联素的分泌。TNF-α激活巨噬细胞，诱导脂肪分解，增加胰岛素抵抗，抑制脂联素分泌同时促进其他促炎因子包括的生成。TNF-α通过增加血管紧张素Ⅱ和ET-1的生成强烈收缩血管，在胰岛素抵抗的情况下这种效应更加明显，也通过剂量依赖性方式增加NO及前列腺素的生成发挥扩血管作用。TNF-α调节血管张力的机制尚不清楚。

EAT分泌的脂肪因子进入血管壁的方式取决于血管壁厚度。在中等或大血管，脂肪因子主要通过"vasorine"机制，弥散进入血管外膜滋养血管内，通过滋养血管影响下游管壁斑块中及其周围细胞成分。在薄壁小血管中，脂肪因子通过旁分泌机制，直接弥散进入血管壁接触血管平滑肌细胞、内皮细胞及斑块的细胞成分，从而促进炎症发生、斑块进展及斑块表型改变。

脂肪细胞具有可塑性，前脂肪细胞可分化成巨噬细胞，成熟脂肪细胞可肥大增生。EAT通过形态功能变化分泌大量促炎、促粥样硬化脂肪因子，抑制脂联素与肾上腺髓质素的生成[3]。肥大的脂肪细胞产生大量饱和游离脂肪酸(free fatty acids，FFA)，FFA与巨噬细胞表面的TLR-4受体结合，导致核因子-κB活化，TNF-α生成增多。TNF-α可诱导包括脂肪细胞及单核细胞分化而来的巨噬细胞脂肪分解，增加胰岛素抵抗，促进多种促炎因子的生成。FFA与TNF-α的相互诱导作用形成恶性循环，形成稳定的促炎状态或者说脂肪病[4]。

2EAT与冠状动脉粥样硬化斑块

1．EAT可能与早期粥样斑块的发展有关：

Rosito等[5]发现在非冠心病患者中，EAT与冠状动脉钙化(coronary artery calcification，CAC)密切相关，在校正传统危险因素后仍得到相似结果，而CAC常作为冠状动脉斑块负荷的替代指标。EAT也与CAC进展相关。Mahabadi等[6]通过losgitic回归分析发现，EAT每增加1个标准差，CAC增加6.3%(95%CI 2.3%～10.4%，P＝0.001 9)，校正传统危险因素后，CAC增加仍达到6.1%。亚组分析发现仅在年龄<55岁、体重指数<40 kg/m2、CAC<400的患者中，EAT与冠状动脉斑块密切相关。而Gorter等[7]发现仅在体重指数<27 kg/m2患者，EAT与CAC进展密切相关，且体重越轻的患者，EAT与冠心病的关系越明显。

2．EAT与斑块的类型有关：

Konishi等[8]发现，EAT与冠状动脉斑块密切相关性，但EAT在各斑块类型间并无明显差异。但Alexopoulos等[9]研究得出相反结论，EFV在各斑块类型中的差异有统计学意义。上述研究提示EAT可能在斑块钙化成熟之前即可出现明显变化，提示EAT可能可用于危险分层，早期识别亚临床粥样斑块患者。

3．EAT与高危斑块密切相关：

急性冠状动脉综合征(ACS)的发生与冠状动脉狭窄程度并不总是呈正相关，而与斑块的易损性密切相关。高危斑块主要特点包括正性重构、低衰减的斑块及点状钙化，其预测ACS的特异性可达到97%。周亮亮等[10]研究发现EAT与冠心病斑块易损性指标相关，是影响正性重构的独立危险因素(OR＝2.01，95%CI 1.30～2.32，P＝0.01)，控制EAT的增加有助于降低斑块的易损性[11]。

3EAT与冠心病

虽然EAT与冠心病发生、发展密切相关，但EAT并非冠心病发生的必要因素。先天性全身脂肪代谢障碍患者虽无EAT和内脏脂肪组织，但仍可见冠心病[12]。Tanami等[13]在来自不同种族、不同地域、中高危患者中并没有观察到EFV与CAC、冠状动脉狭窄及心肌缺血程度之间有明显关系。

1．EFV与心血管危险因素：

Wang等[14]发现2型糖尿病患者EFV明显高于非2型糖尿病，提示EFV与代谢综合征相关。

2．EAT与CAD：

(1)Ito等[15]发现冠心病患者EFV明显增高，得出结论：EFV是冠心病的独立预测因素(OR＝1.10，P<0.01)。Wu等[16]研究了特定部位EAT与冠心病关系，发现左房室间沟EAT与冠心病关系更为密切。(2)EAT与冠状动脉狭窄程度相关。Rajani等[17]发现EAT与冠状动脉狭窄程度>70%相关。Çullu等[18]发现在EFV与病变累及的血管类型及数目密切相关。Wang等[19]研究证实，EAT与冠状动脉总体病变程度SYNTAX评分呈正相关。

3．EAT与ACS：

大型普通人群研究发现EFV增加是心血管不良事件的独立预测因素[20]。Tannd等[21]发现B超测量EAT厚度增加与急性心肌梗死(AMI)的发生率密切相关，并且指出预测AMI的界值为7.8 mm，敏感度及特异度分别为81.8%以及82.5%。EAT不仅与ACS的发生风险相关，同时提供了关于病变血管数目、侧支循环及病变血管TIMI血流分级等重要的信息，为ACS患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)前评估提供了依据。Sen等[22]发现侧支循环丰富的ACS患者EFV厚度增加，EAT厚度>5.7 mm可独立预测高侧支循环形成，敏感度及特异度分别为73%和69%。Fukamachi等[23]发现在AMI患者中，EAT厚度与多支血管病变密切相关，且EAT厚度是多支血管病变的独立预测因素(OR＝1.987，P＝0.025)。Sen等[24]发现梗死相关血管的TIMI血流分级与EAT厚度独立相关(OR＝0.785，P＝0.001)，并指出EAT厚度是STEMI患者梗死相关血管低TIMI血流的独立预测因素。

4．EFV增加与PCI术中并发症：

Zencirci等[25]发现EAT厚度是成功直接PCI后无复流的独立预测因素(OR＝1.43，P＝0.003)。Gohbara等[26]发现在首次经历ST抬高型心肌梗死并于发病后12 h内再灌注治疗患者，低EFV与低心肌挽救及高梗死面积有关，提示在某些特殊情况下，EAT对心脏有保护作用，提示EAT可能在PCI术后预后评估中有重要作用。

4EAT与心血管病新型药物治疗靶点

EAT可能成为新型心血管病药物治疗靶点，靶向药物治疗可能恢复EAT的正常功能。已经证实EAT对噻唑烷二酮(thiazolidinediones，TZD)、胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide 1 receptor agonist，GLP-1RA)、二肽肽酶(dipeptidyl peptidase-4，DPP4)及他汀类药物有良好的反应性。药物诱导的棕色脂肪组织效应提示增加能量消耗可能是一种治疗策略。

他汀类药物可抑制血管平滑肌细胞的迁移及增殖、巨噬细胞的增殖、金属蛋白酶的分泌以及细胞间黏附。研究[27]发现阿托伐他组较辛伐他汀/依折麦布组使EFV降低10%。TZD、GLP-1RA及DPP4抑制剂是降血糖药物，DPP4抑制剂可抑制GLP-1的降解。TZD及GLP-1RA可触发EAT的类棕色脂肪特性，消耗大量白色脂肪组织，甚至可能使体重下降。Sacks等[28]发现口服吡格列酮降糖的冠心病合并2型糖尿病患者，EAT中出现IL-1β及其他促炎介质基因表达的减少。Grosso等[29]研究发现吡格列酮及辛伐他汀联合治疗的冠心病患者，EAT炎症及血浆炎症标志物大幅减少。Iacobellis等[30]发现利拉鲁肽(GLP-1类似物)治疗组患者的EAT厚度减小了40%，但二甲双胍组并无明显变化。Lima-Martínez等[31]发现西他列汀(DPP4抑制剂)可显著快速降低EAT厚度。这种变化是独立于体重减轻及血糖改善。另外长效胰岛素类似物也表现出心血管获益，干预性研究发现地特胰岛素及甘精胰岛素治疗后EAT厚度分别减少了20%及14%[32]。

虽然研究表明EFV降低可改善血糖、减少内脏脂肪组织、降低炎症因子水平以及体重指数，但并不能明确其获益是否直接由药物作用于EAT所致。

大量循证医学证据已证实EAT与CAD发生、发展及多种不良心血管事件发生风险密切相关。但现阶段多为观察性研究，缺少动物实验及前瞻性研究。虽然EAT对于早期亚临床粥样斑块及高危斑块的识别有一定价值，但并不明确基于EFV危险分层的治疗效果是否优于目前传统心血管疾病危险分层。Forouzandeh等[33]发现EFV与CAC评分联用，可优化传统危险分层方式，但相比于CAC分数，EFV并无可信的界值去定义低、中和高危EFV值及其与斑块发展和心血管事件的关系，所以目前并不可能建议患者仅为测量EAT体积行心脏CT检查。在EAT的测量成为危险分层工具之前，人群的EFV的分布曲线可能是最需要解决的问题。

参考文献（略）

来源：选自《中华心血管病》杂志, 2017,45(05): 447-450，转载请标明出处！

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