炎性关节疾病的心血管风险

十几年来，随着大量研究的开展，人们对炎性关节疾病继发的心血管类疾病的认识逐步深入。在Lancet Rheumatol杂志上的一篇文章以类风湿关节炎和痛风性关节炎两种发病机制迥异的炎性关节疾病为例，综述了炎性关节疾病的心血管发病率、疾病管理及相关指南建议、和对未来的展望，一起来学习吧！

流行病学

Epidemiology

类风湿关节炎

类风湿关节炎患者罹患动脉粥样硬化性心血管疾病的风险是正常人群的两倍，与糖尿病人群的风险相同 ；发生脑血管意外的风险增加了约50％（相对风险1.48，95％CI：0.70-3.12），而心肌梗死的风险则增加了一倍（相对风险2.00，1.23–3.29）。早期类风湿性关节炎，尤其是症状持续时间小于1年的患者，其发生缺血性心脏病的危险性也是增加的，这种风险在亚临床阶段即可出现。此外，类风湿关节炎患者发生充血性心力衰竭的风险几乎是正常人群的两倍（OR：1.7，95％CI：1.3-2.1）。

合并糖尿病、高脂血症及高血压均会导致心血管风险增加。在疾病活动期，低的总胆固醇和低密度脂蛋白会增加心血管风险（所谓的脂质悖论），而当疾病活动度控制或病情缓解，则会逆转胆固醇的降低，从而导致血脂升高。此外，类风湿关节炎患者发生静脉血栓性疾病的风险是一般人群的2倍以上（累计发病率为 6.7% [ SE 17] vs. 2.8% [11] ，P= 0.005）。

研究表明，类风湿性关节炎患者的死亡率比正常人群高 54% ，主要原因是心血管疾病（32%），使得该人群的平均预期寿命缩短6-7年。有研究估计类风湿关节炎的标准化心血管死亡率为 1.2（95% CI：1.05-1.43），这个数据大大低于早期研究报道的水平。这种改善可能归因于类风湿关节炎患者能够较早开始进行更有效的抗风湿治疗（传统DMARDs等)。疾病活动减少与心血管风险降低有关，反之亦然，而对生物DMARDs 无反应的患者的心血管风险保持不变。

痛风

在英国进行的一项大型回顾性数据库研究（8386 例痛风患者 vs. 39766 例无痛风患者）显示，基线时痛风患者的高血压患病率是对照组的两倍（36% vs. 17%）。此外，全美健康与营养调查显示，26% 的痛风患者患有糖尿病，而非痛风人群患病率为 8%（OR：236，95%CI：15ー37）。荷兰一项大型回顾性初发痛风患者队列中，2655 名患者中有 796名（30%）在队列入组时已经确诊为心血管疾病，非痛风对照组7891 例中有1557 例（20%）。经过3年的随访，1859例痛风患者中有 154 例（8%）发生了心血管疾病，而非痛风对照组中有 318 例（5%）发生了心血管疾病。

在过去的十年中，一些观察性研究表明高尿酸血症、痛风和充血性心衰竭之间存在关联。一项对美国 15722 例患者的横向研究发现，痛风患者充血性心力衰竭的患病率为 10% ，而非痛风患者的患病率为 2% 。另一项对冠状动脉疾病患者的研究表明，痛风患者充血性心力衰竭的患病率（1406 例患者中 500 例；36%）高于非痛风患者（15795 例患者中 3847 例；25%）。此外，无症状高尿酸血症患者的充血性心力衰竭风险也见升高，并且似乎与血尿酸浓度呈线性关系。

英国的一项研究对医疗记录数据库进行了分析，比较了 1999-2006 年和 2007-2014 年间痛风患者与非痛风患者的累积死亡率。研究人员发现，痛风患者的高死亡率保持不变，而类风湿性关节炎的死亡率在同一时期有所改善。这种死亡率差距可能与痛风护理不理想（药物分配不足、治疗不充分、药物依从性低）以及心血管合并症管理不足有关。

病理生理学

Pathophysiology

尽管类风湿关节炎与痛风的发病机制不同、主要临床表现也不尽相同，但影像学研究表明，即使在无症状时期，痛风中也存在亚临床炎症和滑膜炎。重要的是，已知持续性炎症痛风和类风湿关节炎患者的心血管疾病可分为三大类：动脉粥样硬化、血栓性疾病和心功能不全（图1）。

动脉粥样硬化

类风湿关节炎和痛风共同的可能致病机制（全身炎症、活性氧类诱导的氧化应激和内皮功能障碍）均是动脉粥样硬化的高危因素（图2）。

不同的促炎细胞因子在类风湿性关节炎和痛风的发病机制中起着核心作用。在类风湿性关节炎中，免疫系统激活的原因尚未完全阐明。然而，促炎细胞因子如肿瘤坏死因子 α、白介素6 和白介素1 在炎症过程中起重要作用。在痛风的病理过程中，这些细胞因子引起宿主反应，通过激活 NLRP3 炎症小体，宿主巨噬细胞立即释放成熟的 IL-1β，同时诱导释放其他细胞因子，导致痛风反复发作。NLRP3 炎症小体可激活机体的氧化应激反应，引起线粒体功能障碍、内质网应激和溶酶体破裂，这些都是动脉粥样硬化形成的重要因素，可能导致粥样硬化斑块不稳定并最终破裂。

活性氧是一组在调节生物细胞生理过程中起关键作用的活性物质。活性氧和抗氧化物质之间的平衡对维持细胞正常的生理功能至关重要。因此，氧化剂和抗氧化剂机制的失衡会导致氧化应激状态。包括类风湿关节炎在内的几种炎性自身免疫性疾病中都存在大量的氧化应激反应发生。

过量的活性氧聚集可能导致血管损伤。血管损伤是复杂级联反应的结果，包括脂蛋白的过氧化修饰、内皮细胞活化、白细胞迁移和分化等。这些都可能导致动脉粥样硬化的加速。同样，氧化应激可能会将痛风与心血管疾病联系起来。虽然可溶性尿酸盐具有抗氧化特性，但在尿酸盐生成过程中，必要的催化酶——黄嘌呤氧化酶会产生大量活性氧。一些实验证据表明，在痛风患者体内，黄嘌呤氧化还原酶（XO）的活性高与较大量的活性氧有关。这也证实着氧化应激反应的发生。

已发表的队列研究和病例报告显示，在用酒精固定的组织样品中，脊椎和实体器官中均可见到尿酸盐晶体沉积（没有晶体溶解）。此外，一项观察研究用偏光显微镜观察了冠状动脉标本，在约10%的冠状动脉中检测到尿酸盐晶体。血管中的晶体沉积以及后来引起的局部炎症是否导致这些患者有更高的心血管风险，有待进一步研究。

血栓性疾病

免疫系统和凝血系统与炎症性关节疾病患者纤溶系统活性的提高有关。组织因子能启动如单核细胞和中性粒细胞的外源性凝血反应。在类风湿性关节炎患者尤其是疾病活动度高的患者体内组织因子浓度较高，C反应蛋白、肿瘤坏死因子、白介素6和免疫复合物的高度活化可能会促进单核细胞和内皮细胞中组织因子的合成。因此，类风湿性关节炎患者体内凝血系统高度活化。此外，在类风湿性关节炎患者中进行的一项随机试验表明，与安慰剂相比，白介素6受体阻断使外源性凝血途径激活降低了40%以上。

迄今为止，还没有关于细胞因子与痛风患者血栓性疾病发生中的作用的数据，但观察数据表明，痛风是深静脉血栓形成和肺栓塞发生的独立危险因素。痛风患者中除了广泛的中性粒细胞激活外，还检测到血小板反应性增加。这一发现可以作为血栓前状态和痛风血栓栓塞的一种解释。

心功能不全

最初，类风湿关节炎患者的心功能受累被认为是缺血性心脏病的继发疾病。然而，充血性心力衰竭（射血分数保留的心力衰竭和射血分数降低的心力衰竭）的发生率不能仅用动脉粥样硬化疾病来解释。一项病例对照研究表明，类风湿关节炎患者在临床症状发生后发生非缺血性充血性心力衰竭的风险迅速增加。与骨关节炎患者相比，类风湿关节炎患者更容易出现充血性心力衰竭，类风湿性关节炎的调整风险为3.9%，而骨关节炎患者为2.3%。接受肿瘤坏死因子阻滞剂治疗的类风湿关节炎患者的充血性心力衰竭发生率明显少于未接受抗肿瘤坏死因子治疗的患者。另一项研究发现，在类风湿性关节炎患者中，射血分数保持不变的心力衰竭患病率增加。这可能与疾病活动和抗炎治疗（即传统DMARDS和生物DMARDS）有关。

慢性全身炎症在心功能障碍的发展中有两种不同的途径（图3）。首先，慢性全身炎症导致心肌梗死重塑，特别是舒张功能障碍。这一过程始于炎症诱导的微血管功能障碍，导致胶原沉积，随后导致心肌细胞肥大，心肌收缩和舒张能力下降，这可能演变为射血分数保持不变的心力衰竭。其次，全身炎症和传统心血管危险因素诱导的冠状动脉微血管功能障碍和激活导致动脉粥样硬化合并缺血性心脏病。这种缺血导致心肌细胞的自噬、凋亡和坏死，以及间质胶原沉积，导致收缩性心室功能障碍。在严重的情况下，可能会出现射血分数降低的心力衰竭。多项研究评估了抗炎治疗对类风湿关节炎心脏功能的影响，一项系统综述显示，生物DMARD治疗可能对风湿性关节炎的心脏功能障碍有良好的效果。

图3. 类风湿性关节炎和痛风患者发生心力衰竭时射血分数保持或减少的共同机制

循环细胞因子（如IL-6和TNF）浓度升高的全身性炎症可诱导氧化应激和内皮激活。因此，内皮细胞呈递黏附分子（VCAM-1和E-选择素）导致单核细胞浸润心肌。这些单核细胞产生转化生长因子β，导致成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，随后胶原沉积在间质中。此外，细胞内氧化应激导致内皮细胞和心肌细胞之间的串扰中断，导致心肌细胞僵硬和肥大，从而降低收缩和舒张的能力。这些过程最终导致临床前舒张期心室功能障碍，这可能演变为射血分数保持的心力衰竭。缺血主要继发于动脉粥样硬化，导致心肌细胞自噬、凋亡和坏死，间质胶原沉积。这种情况会导致收缩期心室功能不全，严重的情况下会导致心力衰竭，射血分数降低。

值得注意的是，高尿酸血症和痛风患者合并心功能障碍的发病机制迄今尚未得到充分研究。以前的研究表明血清尿酸浓度与炎症之间存在联系。因此提示痛风与类风湿关节炎具有相似的心功能不全发病机制。此外，痛风患者血清尿酸浓度升高和XO活性升高可能导致内皮功能障碍和一氧化氮生成减少。后续研究中，期望有更多早期降尿酸干预的研究，以回答尿酸浓度和痛风相关炎症是否相关以及是否是心功能障碍的独立危险因素等诸多问题。

疾病管理

Management

随着人们对炎性关节疾病导致的心血管疾病风险认识的不断增加，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2017年更新了炎症性关节炎心血管疾病风险管理的循证建议。现在，类风湿关节炎也被欧洲心脏病学会指南视为独立的心血管疾病危险因素。为了降低类风湿关节炎患者发生心血管疾病的风险，控制疾病活动是必要的，此外，心血管疾病的管理应该是风湿病科医师和心血管科医师的共同责任。

风险评估应该至少每5年做一次，并且应该在DMARD治疗方案发生重大变化后重新评估。心血管风险管理对痛风患者也很重要，因为痛风与传统心血管危险因素的高发生率相关，也被认为是心血管疾病和相关死亡率的独立危险因素。在2016年更新的EULAR关于痛风治疗的循证建议中，两个首要原则是每个痛风患者都应该接受关于生活方式的建议，他们应该筛查心血管合并症和心血管危险因素。然而，EULAR没有对心血管风险管理给出具体的建议。这一疏漏是EULAR成立特别工作组的主要原因之一，这一工作组的目的是为风湿性和肌肉骨骼疾病（包括系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、血管炎和痛风）的动脉粥样硬化性心血管风险的管理制定建议。

风险预测模型

系统性冠状动脉风险评估量表常用于心血管疾病风险预测。该模型估算了心血管疾病死亡的10年风险，其中包括年龄、性别、吸烟状况、总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比例以及收缩压。然而，该评估是专门为普通人群开发的，因此低估了类风湿关节炎患者的心血管风险。为了纠正这种低估，EULAR建议使用1.5的倍增因子。重要的是，EULAR建议对所有炎性关节炎患者进行心血管疾病风险筛查，并指出这项建议应由风湿科医师提出。因此，心血管疾病风险的几种预测模型，如QRISK3，已经将类风湿关节炎纳入其风险模型。类风湿关节炎的扩展风险评分来自CORRONA登记，包括类风湿关节炎的特定特征（不需要实验室数据）。该风险评分的表现似乎和QRISK3一样好。这些算法的特点见下表。到目前为止，还没有痛风特定的心血管风险评分。

不同心血管疾病预测模型的特点

生活方式改变

由于缺乏充分有力的研究，饮食措施对类风湿关节炎的影响仍不确定。观察性研究表明，饮食、锻炼和压力与炎症或疾病活动等结果相关。因此，EULAR为所有类风湿关节炎患者推荐了一种普遍的健康生活方式，定义为健康饮食（地中海）、定期锻炼和戒烟。运动能够改善类风湿关节炎患者的心肺功能，降低了心血管疾病风险。

有低到中等质量的证据表明，减肥对降低血清尿酸，达到血清尿酸目标以及预防痛风患者发作有好处。EULAR指南建议患有痛风的患者应接受有关生活方式的建议，包括避免饮酒和含糖饮料，并避免摄入过多的肉类和海鲜（低嘌呤饮食）。除了嘌呤，果糖的摄入也与尿酸的产生有关，应该避免。戒烟指导与普通人群相似，因为吸烟有多种不良影响，如增加心血管疾病、呼吸系统疾病和癌症的风险。吸烟似乎在类风湿关节炎中也有致病作用，可以促进疾病活动，降低对抗风湿治疗的反应。与类风湿关节炎相比，尚未发现吸烟与痛风发病之间的关系。

心血管疾病风险管理

许多研究表明，类风湿关节炎患者对心血管疾病的风险管理和治疗的依从性较差。例如，在一项横断面研究中，400名类风湿关节炎患者中有282名（71%）患有高血压，其中171名（61%）接受了降压药物治疗。此外，尽管进行了治疗，但这些患者中的许多人血压都不理想。此外，类风湿关节炎患者的高胆固醇血症也没有得到充分的诊断和治疗。

尽管有心血管风险管理的实施指南，但临床实践中的管理往往很困难。尽管如此，荷兰心血管疾病护理项目还是成功实施了心血管疾病风险管理。该方案包括初级保健和二级保健专业人员之间的合作，在该系统中，初级保健医生从医疗保险公司获得额外费用的补偿。在600名类风湿关节炎患者中，初始有454人（72%）接受了脂质筛查（作为心血管疾病风险管理的指标），在初级保健医生收到提醒函后，这一比例增加到近90%。

总结和展望

Conclusions

类风湿关节炎和痛风这两种具有不同病因和发病机制的炎性关节疾病的患者，与普通人群相比，心血管疾病的风险增加了50%~70%。这些患者不仅有关节炎症，还会出现全身反应，包括心血管和血液学表现。不同的潜在病理生理机制，例如全身性炎症，氧化应激升高，内皮功能障碍和脂质分布改变，可能会导致这些患者的心血管风险大大增加。增加的心血管风险不仅包括更高的缺血性心血管疾病发病率，还包括亚临床心力衰竭，这似乎比之前认为的要普遍得多。

类风湿关节炎的早期治疗干预和目前的抗风湿治疗已显示出对心血管疾病风险的良好效果。不幸的是，在痛风中，证明降尿酸治疗对心血管结局有持续的有益效果的证据仍然很少。在认识到炎症对痛风的心血管风险具有重要的致病作用后，抗炎治疗和降尿酸治疗有望减轻这些患者的心血管负担。因此，对类风湿关节炎患者良好的管理和疾病活动度的控制，以及对痛风患者进行有效的降尿酸治疗是目前的主要目标。除了充分控制疾病活动外，治疗医师还应注意伴随的心血管疾病的治疗和危险因素的管理，如充分控制高血压和血脂异常。对于类风湿关节炎和痛风患者的个体心血管风险评估，可以在日常评估中使用已建立的心血管风险评分(如系统性冠状动脉风险评估)。应该考虑像类风湿关节炎那样，将痛风的作为危险因子纳入心血管风险评分中。