根除心脏病指日可待？反正猴子用了说挺好，一枪成功

如果有一种神奇药方，给患者注射一次后，便能将其胆固醇和甘油三酯水平控制在正常水平，且这辈子不可能再过高，那世界将会多么如花？

胆固醇的彩色扫描电子显微照片

一直没怎么被人类温柔以待的猴子们首次在CRISPR实验中证明了“基因编辑对付心脏病”的巨大前景。一批勤劳勇敢的科学家已经练就了“废掉”猴子体内心脏病风险相关基因的手艺，并于近期把研究结果公布在了国际干细胞研究学会的年会上，得到了众同行的拍手称快。

该学会的年会约有来在世界各地的大约3700名从业者参与，规模之大，格调之高，堪称干细胞界的“海天盛筵”；科学家们会在这里发表各自正在撰写的、尚未经过同行评审的、已经发表的研究成果。

此项研究的意义重大之处在于：这几位科研先锋帮猴子编辑的2个心脏病基因，人类同样携带，临床应用很有前景。

剑指PCSK9和ANGPTL3

被“废掉”的2个基因分别叫PCSK9和ANGPTL3。

前者与LDL胆固醇水平的调控密切相关，后者则是甘油三酯调节系统的重要一环；这两个基因在肝脏（胆固醇和甘油三酯均产生于此）中都有活性。

如果一个人血液中甘油三酯和LDL胆固醇含量升高，那么他患上心脏病，发作心脏病，还有中风的可能性，都会显著增加；倘若干预PCSK9和ANGPTL3，使其没法正常运转，那么它俩的主人理论上来说就不会患心脏病了。

心脏病是大多数发达国家老百姓的一个主要死亡威胁。制药公司正积极开发并销售着2种能明显降低LDL胆固醇水平的PCSK9抑制剂，但它们价格昂贵，且必须每隔几周就注射1次。

美国Verve疗法公司的相关团队在首席执行官塞卡·卡瑟里森（Sekar Kathiresan）博士的领导下，大胆地尝试编辑PCSK9和ANGPTL3基因。

他们开发的药物由两部分RNA组成——其中一个作为基因编辑器，另一个则是前者的微型向导，带着编辑器在人类基因组那浩如烟海的32.5亿碱基对中寻找一小串目标序列。

这些身负重任的RNA被包裹在微小的脂质球体中，以避免出现药物进入血液便立即降解的尴尬。

脂质球直抵肝脏内部，并被肝细胞摄取，球体里的士兵们被释放。

一旦基因编辑器到达目标，它就会将这串序列中的一个特定碱基更改为另一个，就好像某些地方顶替别人人生的考生一样。

研究人员表示，该套基因编辑体系不仅在13只猴子中发挥效用，而且似乎效用奇佳：

看起来每个肝细胞里的都PCSK9和ANGPTL3被篡改了；而经过基因编辑的猴子的LDL胆固醇水平在2周内降低了59％，甘油三酯水平下降了64％。

谨慎地保持希望……

CRISPR的风险之一是可能导致我们不期望的DNA修饰。旧金山格莱斯顿研究所主席迪帕克·斯里瓦斯塔瓦（Deepak Srivastava）博士警告道：“接受治疗者将永远无法摆脱脱靶效应。在治疗心脏病这类常见疾病时，即使是低概率的副作用也意味着会有大量患者受其影响。不过，到目前为止，研究人员还没发现对其他基因的改动迹象。”

戴维森博士指出，另一个问题是对胆固醇和甘油三酯水平的影响将持续多长时间。“我们希望它是一劳永逸的疗法，但这一点必须通过临床试验来验证。”

CRISPR先驱之一詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）说道：“原则上来讲，该方法相比现有疗法可能会更好，因为它是一次性治疗。但现在判断其安全性和持久度还为时过早。”

宾夕法尼亚大学遗传学系主任丹尼尔·拉德（Daniel Rader）兼任着Verve疗法公司的科学顾问。他非常实在地点明了基因编辑疗法的最大问题——太贵。

“就算它有效，很多贫穷国家的心脏病患者们也花不起一次注射费。”

卡瑟里森指出，所有首次发作心脏病的患者一半都以猝死告终，因此有患病风险又还没发过病的高危人群是一波重点保护对象。

他在麻省总医院和博德研究所领衔的研究发现了一组在人体处于相对年轻阶段时就能增加其患心脏病风险的基因，并确认了其中8个是可以通过突变降低患病风险的。

虽然CRISPR技术一直以来都在对付罕见疾病时显神威，但卡瑟里森相信可以找到方法编辑这些心脏病基因，让CRISPR服务更多的常见病患者。

其他学者和公司已经尝试了编辑小鼠的心脏病基因并取得一定成功，但灵长类动物方面的探索难度更大。

卡瑟里森等人的研究可以说是业内首次在灵长类动物中使用擦去-重写（pencil-and-eraser type）的编辑套路来治疗一种常见疾病。

如果一切顺利的话，卡瑟里森希望在几年内开始治疗胆固醇水平过高的心脏病患者。对于他们来说，心脏病发作风险极高，这项疗法是他们的福音。

戴维森指出，心脏病通常在一个人有了几十年高胆固醇历史后才发生；50岁往往是发作高峰阶段，此时的潜在患者动脉中很可能已经积聚大量斑块，随时要爆发心脏危机。如果可以帮20岁年轻人直接抹去PCSK9基因风险，“他们的未来就将心脏无忧。”

“这可能成为治疗心脏病的方法。”芝加哥大学普利兹克医学院主任迈克尔·戴维森（Michael Davidson）博士如此说道。

当然，从猴子到人体试验，还需要数年的探索，毕竟：

人类现有的这一套基因编辑技术并非一套成熟而清晰的体系；

想要把对猴子奏效的策略安全、有效且道德地用在人类身上，并非一日之功——甚至关于那些替人类打头阵的猴子在接受治疗后产生的副作用，以及长期的实际效果，都还需要我们更多更密切的监测。

资料来源：

A ‘Cure for Heart Disease’? A Single Shot Succeeds in Monkeys