抗心律失常药物的哼哈二将

众所周知，近年来心律失常的非药物治疗，尤其是射频消融术的进展迅猛异常。但还要客观地知晓，药物至今仍是心律失常应用最广泛的一线治疗，原因尤为简单。以房颤为例，中国的房颤患者至少一千万，但当今国内每年消融术治疗房颤的总量仅约5万例。以此计算，不算每年的新发病例也需要200年才能经消融术治疗完。显然，这与临床的需求极不匹配。因此，临床医生必须娴熟地用好抗心律失常药物才能满足患者的基本需求。

专家简介

郭继鸿教授

北京大学医学部学术委员会委员

普罗帕酮是I类（Ic）抗心律失常药物，目前有进口和国产两类，两者的剂量不同：进口普罗帕酮每片150mg，每天口服3~4次；国产普罗帕酮每片50mg，每次服用3~4片，每天口服3~4次。普罗帕酮临床应用已40余年，进口普罗帕酮1995年进入中国，至今也有25年之久了（图1）。可以说，中国前后2~3代的临床医生都应用过进口普罗帕酮，至今其仍是一线常用的一个老药。

图1 进口普罗帕酮在中国应用已25年

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老药的机制不老

普罗帕酮虽然归类为I类药物，但其同时兼有四种抗心律失常药物的作用（表1）。首先其明显地阻断钠通道，对心室除极有作用，但对复极、QT间期无影响。此外，还有β受体阻滞作用（相当于心得安作用的1/4），有钾通道（Ikr）阻滞作用，还有较弱的钙通道阻滞作用（比维拉帕米作用低2~100倍）。因此，服用普罗帕酮时相当于四种抗心律失常药物的小剂量同时服用，此时，四种药物的作用尽显，而可能的不良作用被抑制。另外，普罗帕酮的这种多离子通道阻滞作用，恰能克服单一离子通道阻滞药物（单纯钠或钾通道阻滞剂）存在的严重、甚至致命性副作用。 表1 普罗帕酮的离子通道作用

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药物作用的优势

因普罗帕酮兼有四种抗心律失常药物的作用，使其成为一个名符其实的广谱抗心律失常药物（图2）。除了几种特殊临床情况外，几乎能用于所有的室上性和室性心律失常的治疗。

图2 普罗帕酮能有效治疗室性和房性心律失常随机入选的心律失常患者服用普罗帕酮，每日服药300~600mg、治疗5~7天时的疗效应用时，尚有几个优势：（1）起效快：口服0.5小时起效，2小时作用达峰，静脉给药10分钟作用达峰。（2）达到稳态快：口服3天就能在体内达到稳态的血药浓度，作用进入稳定期（呈二室开放模型）。（3）半衰期短：口服半衰期4~6小时，静脉给药仅20分钟。（4）单通道排泄：只经肝胆代谢与排泄（99%），使肾功能障碍者不影响服用。（5）与其他药物相互影响小：其经P450中的2D6和3A4途径代谢，与其他药物相互影响少，使普罗帕酮的临床应用相对简单、易学、易用。哼哈二将是中国古代神话中两位武艺高强的天神，二位天神的画像常贴在百姓宅院的大门，称为门神。还常站立在佛家寺院前殿的左右，一个紧闭口、积丹田之气欲吼“哼”字，另一位则张开大口欲吼“哈”字，由此而得“哼哈二将”之名，在佛家寺院起到护神作用。为形象说明普罗帕酮在中国医生治疗心律失常中的重要地位，本文借此喻之（图3）。

图3 抗心律失常药物的哼哈二将

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骁勇二将

本文比喻成抗心律失常药物的哼哈二将一个是胺碘酮，一个是普罗帕酮（图3）。其中普罗帕酮为I类药物，以阻断钠通道为主，胺碘酮属III类药物，以阻断钾通道为主。但两个药有着多个相似之处：①均为多离子通道阻滞剂，即这两个药都兼有四类抗心律失常药物的作用；②都是作用很强的广谱抗心律失常药物：除少数特殊情况和几种心律失常外，几乎所有的室上性及室性心律失常均可应用；③两个药都有口服与静脉两种剂型，使急诊或普通心律失常均可用其治疗；④疗效明显，以单药转复房颤为例，两药转复房颤的成功率均在60%以上。

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各自把持一方

将两个药比喻为中国医生治疗心律失常的哼哈二将，依据见下。 （1）两个药治疗的心律失常患者临床背景全然不同：根据两药作用特点，胺碘酮适用于冠心病（心肌梗死），严重器质性心脏病，心衰患者心律失常的治疗；而普罗帕酮正好相反，其不适宜治疗有明显器质性心脏病、心衰、冠心病（心肌梗死）等患者的心律失常，而适用于无或有轻度器质性心脏病患者的心律失常。因此，临床医生常用这两个药分别治疗临床背景截然不同患者的心律失常。（2）国内外相关指南推荐心律失常的药物治疗时，两个药的推荐分别列在左右两侧（图4），如同门神一样。胺碘酮推荐用于冠心病、心衰、严重器质性心脏病患者心律失常的治疗，而普罗帕酮推荐治疗无或有轻度器质性心脏病患者的心律失常。

图4 转复房颤的治疗对无或有轻度器质性心脏病患者房颤转复治疗的药物中，中国医生几乎仅能选用普罗帕酮 （3）对中国医生有着特殊意义：在各种心律失常治疗的国际指南中，推荐用于无或有轻度器质性心脏病患者心律失常的药物治疗时，常同时推荐多种药物，包括氟卡胺、普罗帕酮、尼非卡兰、决奈达隆等。看上去药物治疗有着多种选择，但对中国医生而言，苦于很多药物国内没有。因此，中国医生只能选用普罗帕酮，进而更加形成哼哈二将守持大门的情景。房颤转复并维持窦律十分重要在中国乃至世界，房颤都是一个常见而危害又大的心律失常。权威资料表明：在全社会人口中，房颤的发生率高达2%~3%。其危害主要有四大方面：①在社区人群中，房颤者的心脏性猝死率比无房颤者高出2~3倍；②总死亡率明显增加；③致残率比对照组高5倍；④明显损害心功能。 因此，有效防治房颤，降低患者的死亡率、致残率已成为世界各国共同的社会问题。但有一个重要概念必须强调，房颤治疗的AFFIRM研究的结果，使不少医生误认为：对房颤患者的控制心室率治疗与房颤转复窦律治疗的临床价值不相上下，旗鼓相当。但实际情况是：将房颤有效转为窦律并维持窦律的治疗，可使患者获得更多益处：①减少患者的心血管事件（包括死亡、卒中、心梗、心衰等）（图5A、B）；②提高患者的运动耐量和生活质量（图5C）；③延缓患者进展为永久性房颤（图5D）。因此，临床医生应当尽己所能使房颤患者转为窦律并维持窦律。

图5A 转复和维持窦律治疗可减少患者的心血管事件

图5B 转复和维持窦律治疗可减少卒中发生风险

图5C 转复和维持窦律治疗可提高患者运动耐量

图5D转复和维持窦律治疗可延缓房颤进展 两药治疗房颤的比较

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各把持一方，尽其所职

在房颤复律与维持窦律的治疗中，胺碘酮与普罗帕酮都被国际指南做I类推荐，只是两者治疗的患者临床背景不同——推荐普罗帕酮用于无或有轻度器质性心脏病房颤患者的转复和维持窦律治疗；推荐胺碘酮用于严重器质性心脏病、冠心病心梗和心衰患者的房颤治疗——两者分工不同，仍然各把持一方（图6）。

图6 《2016 ESC/EACTS 房颤管理指南》关于转复房颤治疗的推荐

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在房颤复律治疗中，普罗帕酮更具优势

（1）新发房颤患者的转复治疗中，普罗帕酮转复率高（图7A）。

图7A 哼哈二将转复房颤的比较：普罗帕酮转复率高（2）转复房颤所需时间短：对房颤发生短于2周的患者，经随机、单盲、多中心并设对照组的研究结果显示：普罗帕酮平均转复时间明显短于胺碘酮，并有统计学差异（图7B）。图7B 哼哈二将转复房颤的比较：普罗帕酮转复时间更短 （3）总体转复率高：给药后1小时、8小时、12小时的转复率以及累积的总转复率，普罗帕酮均高于胺碘酮（图7C、D）。图7C哼哈二将转复房颤的比较：普罗帕酮累积转复率更高 图7D 哼哈二将转复房颤的比较：普罗帕酮不同时间的转复率均高口袋药顿服法转复房颤在房颤转复治疗中，两药都可用针剂或口服片剂。但普罗帕酮在转复房颤的治疗又多了顿服法（图8）。这种治疗主要针对房颤发作次数较少的患者，该组患者长期、天天口服药物进行预防的价值低，对这种患者平素可不用口服普罗帕酮进行房颤发生的预防，而一旦患者突发房颤后，为了更快转复窦律，可一次性服用450~600mg大剂量的普罗帕酮，这种顿服法转复房颤的平均时间为113±84分钟，与静脉普罗帕酮转复率几乎一样，但顿服给药方法简单易行，患者可在家中自我应用。而指南不推荐顿服胺碘酮行房颤转复。

图8 顿服普罗帕酮转复房颤的推荐 其他在治疗房颤时，胺碘酮与普罗帕酮的比较上文已做详述，对其他心律失常治疗的推荐也大体相同。例如对房早与房速的药物治疗，在2018年ESC的指南中，应用药物的推荐意见仍是像哼哈二将一样各把持一方（图9）。

图9 房早和非持续性房速药物治疗的推荐

结束语

至今，心律失常的药物治疗仍是临床应用最多的一线治疗。但心律失常的种类多，患者的临床背景差异巨大，对临床及血流动力学的影响各自不同，除此之外，抗心律失常的药物又种类繁多，作用特点各异。因此，心律失常的药物治疗，尤其是急诊心律失常的药物治疗，常使临床医生颇感棘手。本文把普罗帕酮与胺碘酮喻为抗心律失常药物治疗的哼哈二将，并成为心律失常治疗的核心药物，相信这一理念对提高临床医生处理心律失常的能力将有所帮助。