一文总结，2019年瓣膜性心脏病新进展｜EHJ年度回顾

经过了几十年的发展，瓣膜性心脏病（VHD）在心血管医学中占据了举足轻重的地位。近日，Eur Heart J 总结了2019年发表的有关VHD的关键研究结果，一起来看一下吧！

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中心图 2019年经导管介入治疗瓣膜性心脏病涉及的范围

流行病学趋势

VHD II调查是由欧洲心脏病学会欧洲观察研究项目设计的，其强调了不断变化的VHD人口学及其对临床管理的影响。调查的主要发现包括与2005年进行的相似研究相比，VHD患者的年龄增加，与主动脉瓣膜疾病患者的指南推荐高度一致，以及经导管介入治疗的逐渐出现。

影像学诊断

多模态成像在VHD的早期诊断、检测疾病进展（瓣膜损伤和相关心肌重塑反应）、经导管和外科治疗计划，以及之后的随访中均具有重要意义。 1.瓣膜 超声心动图仍然是首选的VHD影像学检查方法。2019年发表的研究（对25例患者进行20次超声心动检查）表明，峰值速度的重复性优于平均梯度评估（变异系数为10.1% vs. 18.0%，P<0.001），提示峰值血流速度应为观测主动脉进展的首选指标。峰值血流速度>5 m/s且射血分数<60%的无症状患者的死亡率增加[即使进行主动脉瓣置换术（AVR）]，因此应考虑在这类高危患者中进行早期干预。 欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐，在超声心动图测量结果不一致时，可使用CT钙评分来评估主动脉狭窄的严重程度。该领域的进展包括明确指导瓣膜钙化的最佳评分，一项大型国际多中心研究证实了该方法的准确性及其预测疾病进展和临床事件的能力。 正电子发射断层扫描（PET）成像可使用18F-氟化物作为钙化活动的标志，可较超声心动图和CT更早地检测早期生物瓣膜退行性病变，如图1。事实上，研究证实，生物瓣膜瓣叶对示踪剂摄取地增加可以作为瓣膜变性的标记，是未来预测瓣膜功能障碍的唯一独立预测因子。然而，将这些发现用于临床实践的可能性仍不确定。 图1 体内18F-氟化物PET（右）和CT成像（左） 2.心肌 随着超声心动图和心血管磁共振（CMR）技术的应用，越来越多地研究探究了VHD继发的心肌损伤。例如，在原发性二尖瓣反流患者中，CMR识别的心肌纤维化与室性心律失常的发生率增加密切相关。对于接受手术的受试者来讲，超声心动图的整体纵向应变受损（阈值≥20.6%）与长期不良预后相关。 有研究应用斑点追踪超声心动图评估了主动脉狭窄患者（630例）左心室机械分散对全因死亡率的影响（每增加10 ms，HR=1.1，P <0.001）。心内膜、心肌中部和心外膜纵向应变功能地下降可预测严重主动脉狭窄患者（211例）的症状，心内膜纵向应变则可作为心血管死亡率的独立预测因子。进一步扩展该概念，与标准临床变量相比，通过超声心动图对无症状中-重度主动脉狭窄患者（735例）进行心脏损害的四阶段分级可为患者提供更多临床预后的相关信息。 心肌纤维化是主动脉瓣狭窄左室失代偿的主要原因，可通过CMR直接观察。一旦确诊，纤维化进展迅速，瓣膜置换后仍可持续存在，且与长期的不良预后相关，如图2。目前正在进行的EVOLVED试验（NCT03094143）将确定尽早进行AVR/经导管主动脉瓣置换术（TAVI）是否能改善无症状严重主动脉狭窄伴早期纤维化患者的临床结局。 图2 主动脉狭窄的心肌瘢痕

药物治疗进展

与其他主要心血管疾病不同，VHD尚缺乏有效的药物治疗措施。目前，许多研究致力于寻找新的治疗靶点，尤其是主动脉狭窄。研究显示，在367703例英国BIOBANK参与者中，肥胖与主动脉狭窄风险增加相关，强调了减轻体重作为潜在预防策略的重要性。 临床前研究强调了血小板活化在主动脉狭窄进展中的作用，而Lp（a）与主动脉瓣钙化增加、主动脉瓣狭窄进展加快、介入治疗或死亡的风险增加有关，并提供了一种极有希望的治疗靶点。然而，他汀类药物可增加Lp（a），且有必要进行个体化治疗。 钙化是主动脉狭窄进展的主要驱动因素，亦是新型成像技术和潜在治疗策略的靶点，如正在进行的SALTIRE II（NCT02132026）和BASIK II（NCT02917525）随机对照试验。瑞典人口研究（>100万例受试者）证实了主动脉狭窄与慢性肾脏疾病之间的相关性，其可能与钙和磷代谢的改变相关。另一项非随机研究（2785例）则显示，TAVI后，左心室容积、心肌肥厚及心血管死亡率的显著降低，与肾素-血管紧张素系统抑制剂的使用相关，但尚需随机对照试验进行验证。

经导管介入治疗

1.主动脉瓣 2019年，两项里程碑式的研究（PARTNER 3和Evolut试验）结果公布，确立了TAVI在低危患者中的获益。 PARTNER 3试验共纳入了71个中心的1000例患者，平均年龄为73岁，美国胸外科医师学会（STS）评分的平均值为1.9%（分值越高，治疗后30天内死亡风险越高）。患者被随机分为外科主动脉瓣置换（SAVR）组和TAVI治疗组，主要终点为全因死亡、卒中及再住院的复合终点。研究表明，低危重度主动脉狭窄患者接受TAVI时的主要终点事件显著低于SAVR患者。 Evolut试验共纳入1468例患者（平均74岁），其中1403例患者随机接受TAVI或SAVR。研究主要终点为24个月内的死亡或致残性脑卒中的复合终点事件。研究结果表明，对于外科手术风险较低的重度主动脉狭窄患者而言，自膨胀瓣膜TAVI不劣于SAVR。 以上两项试验的发布，以及之前的里程碑式研究，在各类手术风险的患者中均充分建立了TAVI和SAVR的证据，自此TAVI作为严重主动脉狭窄的治疗方法不再取决于手术风险。 2.卒中与TAVI 卒中是TAVI罕见但严重的并发症，其可影响患者的生活质量、独立生活的能力及生存年限。脑保护装置（CPD）旨在通过在TAVI过程中捕获或分流碎屑来减少脑栓塞的风险。SENTINEL US IDE试验、CLEAN-TAVI试验和SENTINEL Ulm试验的患者水平倾向匹配分析表明，与无保护装置相比，使用CPD可显著降低卒中发生率（1.9% vs. 5.4%）。然而，此项汇总分析包含了来自非随机试验的数据，尚无大型随机试验证实CPD可显著降低卒中发生率。 3.不同TAVI植入装置的比较 目前，直接比较不同TAVI植入装置的数据较少。SCOPE I试验（739例）的结果显示，在ACURATE Neo瓣膜组和SAPIEN 3球囊扩张瓣膜组分别有87例（24%）和60例（16%）患者发生了主要终点事件（全因死亡率、任何卒中、危及生命或致残性出血、主要血管并发症、需要干预的冠状动脉阻塞、急性肾损伤、因瓣膜相关症状或充血性心衰再入院等）。ACURATE Neo瓣膜未能达到非劣效性标准，且二次分析显示SAPIEN 3 THV的优越性受急性肾损伤率和中-重度人工主动脉瓣反流率的影响。目前，SCOPE II试验（自膨胀Evolut vs. SAPIEN 3 THV）正在进行中，我们拭目以待。 4.在外科小生物瓣中行TAVI瓣中瓣 在外科小生物瓣中行TAVI瓣中瓣可导致较高的残余梯度，其与发病率和死亡率增加相关。此时，生物瓣折断（BVF）技术可改善这种残余梯度。 多中心注册研究（75例）显示，THV植入后而非植入前立即进行BVF，可改善患者的血流动力学结局，且未发现主动脉根部破裂或冠状动脉闭塞。然而，这一新兴概念和相关的BASILICA技术在外科小生物瓣中的疗效和安全性，尚需与外科再手术治疗进行比较。 5.二尖瓣 COAPT和MITRA-FR两项随机对照试验均评估了在有症状的心衰和中重度继发性二尖瓣反流患者中使用MitraClip装置的疗效和安全性。然而，两者却得出截然不同的结论。为此，近20篇评论分析了这两项研究之间的细微差异，如表1。 表1 COAPT和MITRA-FR试验间的主要区别 同时，这两项研究均进行了进一步的观察分析。在24个月的随访中，MITRA-FR 试验的结果并未发生改变，MitraClip植入对全因死亡率或心衰住院率均没有影响；而在3年的随访中，COAPT试验中患者的获益更为明显。 2年时COAPT试验的成本效益分析表明，总体干预成本较高（73416美元 vs. 38345美元，P<0.001），但当前在美国可以接受。 目前已有MitraClip缘对缘修复的大规模临床试验（>100000例）和结果数据，在Carillon Mitral Contour系统中也进行了随机对照试验（REDUCE-FMR）。研究显示，在12个月时，应用该系统进行间接瓣环成形术与二尖瓣反流的反流量（主要终点）显著下降相关，患者左心室容积的减少，6min步行距离及NYHA功能分级改善。然而，试验没有足够的效力。 目前，支持继发性二尖瓣反流进行手术治疗的证据仍然非常薄弱。二尖瓣瓣环成形术是二尖瓣外科修复中最常用的技术，可在短期内减少二尖瓣反流，改善症状，逆转心肌重塑。 尽管近期单中心10年随访研究显示，二尖瓣反流的复发率低（28%），但至于疗效是否持久，是否可降低死亡率仍尚未明确。目前，尚需进行高质量研究，来完善在高危人群中的各种药物治疗和介入治疗方案的选择标准，探讨MitraClip适应证，及其他经导管治疗设备的疗效和安全性。 6.三尖瓣 目前，经导管治疗三尖瓣病变的策略仍处于早期阶段。解剖学上的挑战包括瓣环大、瓣膜/瓣环的钙化少、邻近右冠状动脉及瓣膜组织脆弱。目前正在进行的可行性研究和早期临床试验包括缘对缘修复、瓣环成形术等。尽管使用MitraClip设备的早期结果证明了其用于治疗三尖瓣反流有一定希望，但数据规模较二尖瓣介入治疗小很多，且本身数据有限。 尽管最近的研究表明，与药物治疗相比，经导管介入治疗具有潜在的优势，但仍有许多问题亟待解决，如三尖瓣反流的早期干预是否可获益，二尖瓣和三尖瓣联合手术是否可以改善手术成功率和临床结局。 7.肺动脉瓣 自首次用于人体以来，经导管肺动脉瓣植入术（TPVI）已有20多年的历史，现成为治疗肺动脉狭窄的金标准。 多中心回顾研究（845例）显示，TPVI相关的复合事件终点（TPVI后48小时以上的死亡、再手术或再干预）发生率为每人每年4.2%，在部分先天性心脏病患者中证实了Melody瓣膜的疗效。在这种情况下，感染性心内膜炎的长期风险是一个值得关注的问题，必须采取相应的预防措施。

感染性心内膜炎

EURO-ENDO前瞻性注册试验对3116例感染性心内膜炎成人患者（156家医院，40个国家）进行研究，尽管在影像学、抗生素治疗和早期手术方面取得了进展，但仍存在不良结局（住院死亡率17%，栓塞并发症21%）。 死亡率的预测因子包括Charlson指数、肌酐>2mg/dl、充血性心衰、伴有脓肿或脑并发症，及ESC指南的手术禁忌等。另外，多学科团队的管理和早期积极手术对改善预后至关重要。 人工瓣膜心内膜炎的诊断通常较为困难，ESC指南推荐使用18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET显像来诊断具有挑战性的病例。在173例左侧心内膜炎患者中，使用18F-FDG PET/CT进行诊断与主要终点（死亡、复发性心内膜炎、心衰、未计划的心血管住院、新发栓塞事件）的发生率显著升高相关（人工瓣膜感染HR为2.7）。中度瓣膜摄取与新发栓塞事件相关（HR=7.5，P=0.03）。

结论

心脏病专家和心脏外科医生间的开放合作，使得VHD治疗取得了显著进展。持续创新，运用多学科心脏团队对患者进行个体化管理，与专业的瓣膜中心进行网络合作，将进一步改善VHD患者的预后。

VHD在中低收入的国家仍在盛行，将这些相关进展推广至这些国家是目前亟待解决的问题。 医脉通编译自：Ronald K. Binder, Marc Dweck, Bernard Prendergast, et al. The year in cardiology: valvular heart disease: The year in cardiology 2019. Eur Heart J. 2020; 0: 1–9. doi:10.1093/eurheartj/ehz948.