今日《自然》揭示干细胞治疗心脏病之谜，关键竟然不是干细胞
▎学术经纬/报道
顶尖学术期刊《自然》今天上线了一项干细胞疗法的新研究。心血管领域的知名学者Jeffery Molkentin教授通过小鼠实验表明，移植干细胞虽然可以帮助修复受伤的心脏，但干细胞发挥积极作用的机制出人意料！这项研究也为此前存在巨大争议的心脏病细胞疗法指出了新的方向。
难以再生的心肌
成人的心肌是人体内再生能力最差的组织之一。一旦发生心肌梗死，由于很难再出现新的健康心肌，不断跳动的心脏上只会形成没有收缩功能的瘢痕，为渐进性的心力衰竭埋下病根，给患者的生活质量造成极大损害。
对心脏病治疗方法的巨大需求让人们一度寄希望于干细胞。干细胞是一类能够自我复制、有分化能力的细胞。有没有成体的干细胞可以让心肌再生、修复心脏？
2001年，一项研究横空出世。哈佛的心脏病专家Piero Anversa教授发表文章称，他们鉴定出了可以让心肌再生的成体干细胞。表达细胞表面蛋白c-Kit的干细胞在注射到受损或死亡的心脏区域，可以直接分化出可以搏动的新心肌细胞，让坏死部分重新运转。
图片来源：123RF
这个消息无疑给了心梗患者极大的希望，让全世界兴奋不已。以Anversa教授为领军人物，“心肌干细胞”领域很快发展起来，许多科学家投入到这个热门方向。在一些动物实验的数据支持下，数项临床试验也开展起来。研究者将成体干细胞注入患者受损的心脏组织，试图帮助心梗患者改善心脏功能。
心肌干细胞的巨大争议
时间到了2014年，心肌干细胞研究的方向陡然发生转折。
《自然》发表了Jeffery Molkentin教授（对，正是今天这篇论文的通讯作者）主导的一篇论文，这项研究指出，注入成年小鼠心脏的c-Kit阳性干细胞基本上不能生成新的心肌细胞！
“我们的研究表明，心脏的c-Kit阳性干细胞可以制造形成毛细血管的内皮细胞，但它们不太可能形成心肌细胞。Molkentin教授说，“就算它们真的会产生新的心肌细胞，比例也非常低——大约1/3000，这么低的比例是没有意义。”
一石激起千层浪。
十几年时间里，参与心肌干细胞临床试验的心脏病患者达到数千名，然而疗效参差不齐，大多数令人沮丧。Molkentin教授的研究为这一结果给出了一定解释，干细胞再生心肌的背后机制出现巨大争议。
就在去年，Anversa实验室最终被查明有超过30篇文章出现造假，“心肌干细胞论文撤稿”事件震惊整个生命医学领域。
帮助心脏修复的真正功臣
在此次发表的研究中，Molkentin教授与同事们继续利用心脏缺血性损伤的小鼠模型，检查了干细胞治疗的机制基础。
▲Jeffery Molkentin教授现任职于辛辛那提儿童医院医学中心（图片来源：HHMI官网）
研究团队分别用了两种主要的成体干细胞：人类临床试验中广泛采用的骨髓单核细胞（MNC）和表达c-Kit的心脏祖细胞，对心脏受损的小鼠进行细胞治疗。
他们发现，心脏功能的增强与新的心肌细胞产生没有关系。实际上，移植后的成体干细胞会启动急性免疫反应，产生大量特异性巨噬细胞。而这些免疫细胞会改变心脏成纤维细胞的活性，增强受损组织区域的机械特性。
为验证是免疫反应而非干细胞本身发出的信号在帮助心脏修复，研究人员给小鼠心内注射了无活性的干细胞，或者是可激活先天免疫反应的化学物质，果然取得了相同的效果。
▲心内注射干细胞或免疫反应激动剂都会在短时间内诱导两种特异性巨噬细胞大量产生（图片来源：参考资料[1]）
因此，这些实验结果表明，急性炎症性伤口愈合反应让心脏坏死区域恢复活力，是干细胞治疗受损心脏的独特机制。
而基于现有的数据，研究人员在论文最后建议重新评估当前和计划中基于细胞疗法的临床试验。随着背后的生物学机制被逐渐阐明，我们期待科学家能够成功地将心脏细胞疗法应用于临床实践，真正造福患者。
参考资料：
[1] Ronald J. Vagnozzi, et al., (2019) An acute immune response underlies the benefit of cardiac stem-cell therapy. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1802-2
[2] Jop H. van Berio et al., (2014) c-kit+ Cells Minimally Contribute Cardiomyocytes to the Heart. Nature. DOI: 10.1038/nature13309
[3] A Study That Changed the Direction of Cardiac Stem Cell Research. Retrieved Nov. 27, 2019, from https://scienceblog.cincinnatichildrens.org/a-study-that-changed-the-direction-of-cardiac-stem-cell-research/?_ga=2.104351427.2124782669.1574841620-1038280572.1574841620
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