近亲婚配焉知非福？一针根除心脏病 创新还是噱头

◎本刊主笔 刘国伟

今年夏天以来，关于心脏病预防针研发启动的新闻在许多媒体上引发热议。心脏病预防针来了，打一针可防心脏病？ 人们对这个话题的关注，既来自对该科研项目所使用的“基因编辑技术”的戒心，也来自对这一功德无量发明的企盼，还有对“一劳永逸”攻克顽疾的怀疑。

全球死于心脏病的人数最多？

根据2018年权威医学杂志《柳叶刀》发布的《2017全球疾病负担研究》中的数据，2017年造成最多死亡人数的死因，就是心脑血管疾病（1780万人），其中缺血性心脏病和脑中风共占了所有心脑血管疾病死亡的84.9%。令人更感无力的是有些心脏病藏身于某些家庭中，发病越早的患者越有可能患有遗传性心脏病。这些先天性心脏病患者除了按时服药等有限的治疗方式外，只能寄希望于命运之手掷出一个有利于自己的点数。

心脏病在人类致死疾病中长期排在前列

出生于印度泰米尔纳德邦的塞卡尔·卡迪里申，就是一个有心脏病家族病史大家庭的一员，他的一个哥哥和叔叔都因心脏病发作在42岁就去世了。1980年他移民美国，1997年从哈佛医学院获得了博士学位。如今塞卡尔通过服药和注意生活细节来控制自己的胆固醇，使得自己能在过去的15年中一直致力于研究哪些基因可升高或降低心脏病发作风险。

今年5月，塞卡尔·卡迪里申宣布创立“活力治疗”（Verve Therapeutics）公司，将利用CRISPR基因编辑和单碱基编辑技术，开发创新疗法，以期永久性降低个人患上冠状动脉疾病的风险。该公司得到了谷歌母公司“字母”风险投资基金的支持，完成了5850万美元的A轮融资。那么这种被塞卡尔用来改变心脏病治疗方式的CRISPR基因编辑技术，为什么被业界如此寄予厚望呢？

塞卡尔·卡迪里申来自一个有心脏病遗传史的印度裔家庭，目前是国际心脏病基因工程领域的领军人物。用基因编辑技术治疗心脏病

2018年11月发生的“基因编辑婴儿事件”，使基因编辑技术在许多人心中留下了阴影。实际上目前医学界对于“允许体细胞基因编辑，禁止人类生殖细胞的基因编辑”是有共识的。鉴于体细胞基因编辑在治疗许多疾病上的巨大应用潜力，塞卡尔领衔的项目正是从体细胞的基因编辑下手，修改肝脏中的“坏胆固醇”基因，达到治愈先天性心脏病患者的目的。

体细胞基因编辑由于在治疗许多疾病上的巨大应用潜力，受到国际医学界的高度重视。

通俗地讲，现有的心脏病药物大多在基因的“下游”发生作用，而塞卡尔的疗法可以被理解为从“上游”发力，在DNA水平上进行相应的治疗。由于人体内的胆固醇含量与心脏病的发病率相关，随着人的年龄增长，胆固醇可能会堵塞血管并最终导致心脏病发作。科研人员的着眼点就是找出那些影响胆固醇的关键基因。

当塞卡尔和其他专家对与冠状动脉疾病相关的基因进行编目时，他发现近60种可以预防或治疗心脏病的基因，有些是“好基因”，可以降低血液中的“坏胆固醇”的水平，从而防止心脏病发作；有些是“坏基因”，会引起动脉炎症，提高心脏病发作的风险。在施展编辑技术之前，基因工程专家们要准确定位最相关的基因，然后用基因编辑工具做到“精确到点”的修改。但是为了准确定位相关基因，医学界此前花掉了20多年的时间。

基因猎人的幸运追踪

幸运之神是从1994年开始向科研人员们微笑的。当时40岁的安娜·富勒夫人参加在美国圣路易斯举行的一个健康展览会。她卷起袖子让技术人员抽去血样来测量胆固醇。几天后医生来电话告知，她的甘油三酯（人体脂肪的主要成分）水平低得不可思议，“坏胆固醇”水平也非常低，因此鼓励她去看看专家。

富勒夫人后来回忆说，她绝对没想到一次血样检测会变革心脏病治疗方式。于是她去见了华盛顿大学的古斯塔夫·申菲尔德博士，博士动员她带领自己家族的直系亲属和表亲来接受检测，提议得到了富勒夫人的支持。但让申菲尔德博士沮丧的是，他花费数年时间也没找到那个有高度相关性的基因。2009年，他把这些宝贵的研究对象交给马萨诸塞州总医院的心脏病学家塞卡尔·卡迪里申博士。

安娜·富勒因为体内的基因突变，给心脏病治疗的变革带来了机遇。

塞卡尔及其团队经过研究发现，富勒夫人体内参与甘油三酯代谢的基因（ANGPTL3）的两个拷贝有突变，她的9名亲人中有3个也有类似的情况。这种遗传突变可以降低甘油三酯水平，使他们的血脂大大低于正常水平，携带这些基因的人即便受其他不利因素威胁，心脏病发病率也会大大降低。接下来更幸运的事情发生了。

近亲婚配焉知非福

在美国和加拿大安大略省生活着一群基督新教再洗礼派门诺会信徒，被称为阿米什人，他们因被认为“排斥现代科技”而闻名于世。研究人员在宾夕法尼亚州的一小部分阿米什人身上，发现了另一个与甘油三酯代谢相关的基因的突变拷贝（称为ApoC3）。接下来他们迫切地想找到那些遗传了两个突变拷贝的人，如果能找到，就可以证明模仿这类突变影响的药物是安全的。他们大海捞针一般地从世界各地收集了20多万人的遗传数据，但一无所获。直到2011年，一次偶然的机会把他们的目光转向巴基斯坦。

宾夕法尼亚大学助理教授丹尼什·萨林恩（右）和团队，在这位巴基斯坦老者及家人体内，发现了基因突变拷贝。

在巴基斯坦，第一代堂亲（表亲）之间的近亲婚姻在很多地区司空见惯。这种婚姻关系产生的孩子更有可能从父母双方那里继承ApoC3的变异版本，从而使突变拷贝更容易传承下来。研究小组排查了大量数据，终于在卡拉奇郊外的一个小渔村中“挖到了宝”：有一对近亲夫妻和他们的9个孩子，携带着两个ApoC3基因的突变拷贝，他们身体都很健康，血脂水平都极低。

由于他们的基因在降低心脏病风险上拥有比阿米什人更强的自然力量，所以宾夕法尼亚大学流行病学助理教授丹尼什·萨林恩称其为“自然的礼物”。 2014年，萨林恩旧地重游见到了那位有9个孩子的男人，将令人惊讶的研究结果告诉了他。这位当地人为自己是世界上如此独特的人而感到兴奋，也为捐赠的样本可以帮助整个人类感到欣喜异常。

成功之路道阻且长

在上述工作取得突破性进展后，接下来的几年，医学界以肉眼看得见的速度在研发模仿这些基因突变影响的药物。今年5月，塞卡尔·卡迪里申公开宣称，预计将在3年内进行首次人体试验。业界预测下一枚重磅炸弹落下之日就是新药制成的时候。尽管无数国内外宣传和报道以充满乐观的口吻描述了前景的美好，但我们也要看到未来路上的障碍比想象的要多。

有一些科学家指出，所有的基因疗法都有风险：他们可能很难控制在关闭多个基因的同时确保仅仅编辑目标基因。如果药剂有副作用，患者可以简单地停止服用，但是基因疗法一旦使用了只能是“开弓没有回头箭”。伦敦帝国理工学院的心脏病学教授西恩·哈丁表示：“所有基因疗法都有无法让人们退出治疗的问题。我们在某些方面仍然需要胆固醇，如果将其降低过多，则会对身体造成破坏性影响。如果这个过程不可控且不可逆，那就是问题。”

在获得临床试验批准之前，“活力治疗”要面对许多研发技术上的挑战。斯坦福大学的心脏病专家约书亚·诺尔斯博士表示，“活力治疗”可能必须证明他们的基因编辑技术能够作用于足够多的肝细胞，并且被编辑的细胞不会被具有原始基因的细胞所取代。“活力治疗”在开发心血管疾病基因疗法方面也将面临来自同行的激烈竞争。

虽然“活力治疗”面临研发、营销和公关上许多困难，但其探寻利用CRISPR基因编辑技术来一次性解决心脏病的做法，被很多人认为“正在朝着正确的方向前进”。想象一下，患者再也无需每天都服用降脂药，无需再按时抽血检查血脂，甚至永远告别痛苦的血液清理和器官移植，这其中的意义有多大。

美国宾夕法尼亚思迈娄中心的丹·赖德博士，在对阿米什人的基因研究上做出了贡献。健康生活方式永远很重要

今年春天，塞卡尔·卡迪里申博士在一次报告中引用了一名42岁男子的病例。这名男子曾经接受过心脏病专家的检查，根据美国心脏协会制定的风险评分，他的终生心肌梗死风险几率为1.7％（低），但是具有讽刺意味的是，6个月后他死于心脏病。心脏病发作如此防不胜防，在可预见的未来除了基因编辑技术，人类没有别的良策应对么？

有的，虽然看起来比较老套但确实很奏效，那就是保持健康的生活方式。塞卡尔·卡迪里申身体力行，一直非常注意控制自身的胆固醇。他参与的一项重要研究成果在2016年发布，通过对4项大规模研究中的超过55000名参与者进行了遗传和临床数据分析，其中3项研究为随访时间最长为20年的前瞻性研究。他们发现，心脏病发作的大多数风险来自非遗传原因，例如吸烟、糖尿病、高BMI（身体质量指数，用体重公斤数除以身高的平方可算出）、久坐的习惯和其他生活方式因素等。塞卡尔·卡迪里申博士指出，生活方式的积极调整（不吸烟，降低BMI，适当饮食以及获得足够的运动和睡眠）可以将风险降低多达50％，用他的一句话来概括即：“DNA并不总决定我们的命运。”

所以，我们与其等待天赐良药，不如从现在起就对生活习惯做出改变。

（本文在写作中参考了《卫报》《纽约时报》《费城询问报》剑桥生物医学研究中心NIHR、美国国立卫生研究院NIH和医疗媒体网站statnews等网站的信息，在此一并致谢。）

本栏目责编/崔悦 [email protected]

网编：刘畅

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