双抗在 ACS 治疗会否被 Xa 因子抑制剂撼动？

美国华盛顿 2017 年 ACC 年会上，关于急性冠脉综合征（ACS）患者治疗领域的研究惊喜不断，期待已久的 GEMINI-ACS-1 研究最新结果在 ACC/JAMA 最新临床研究环节上公布，该研究结果也同步发表于《柳叶刀》（The Lancet）杂志上。丁香园有幸在现场邀请北京安贞医院刘宇扬教授对 GEMINI-ACS-1 研究结果进行了解读。

ACS 患者治疗现状

阿司匹林联合 P2Y12 抑制剂双抗治疗是 ACS 患者的标准抗栓治疗方案，可显著降低心血管事件死亡率、心肌梗死及卒中发病率，同时会增加显著出血风险。然而，仍有 10% 的患者在随访过程中发生显著心血管事件。体内血栓形成试验提示利伐沙班联合 P2Y12 抑制剂与阿司匹林联合 P2Y12 抑制剂双抗治疗疗效相当，且出血风险更小。在临床中，ACS 患者的抗栓治疗总要兼顾有效性和安全性。房颤合并 PCI 术后患者的 RCT 研究显示，利伐沙班联合 P2Y12 抑制剂双联疗法可能是一种改善 ACS 患者结局的新方法。GEMINI-ACS-1 的安全性探索备受关注。

图 1. 研究背景

GEMINI-ACS-1 主要研究结果

GEMINI-ACS-1 研究是一项随机对照的多中心、双盲的 II 期临床试验，在 ACS 患者中使用利伐沙班联合 P2Y12 抑制剂（氯吡格雷或替格瑞洛）替代阿司匹林联合 P2Y12 抑制剂进行抗凝治疗，并比较了其安全性和有效性。该研究从 21 个国家的 371 个临床中心纳入了 3073 例患者，随机分配到阿司匹林组（100 mg qd，n = 1518）和利伐沙班组（2.5 mg bid，n = 1519）。

图 2. 研究设计概况

结果以 TIMI 非 CABG 相关严重出血为主要终点，阿司匹林组与利伐沙班组无显著性差异 (5% vs. 5%，p = 0.5840)。缺血性事件（心梗、卒中、支架内血栓）利伐沙班组和阿司匹林组亦无显著差异（5% vs. 5%，p = 0.7316）。研究提示，利伐沙班联合 P2Y12 抑制剂的双联治疗与目前的标准治疗阿司匹林联合 P2Y12 抑制剂的双抗治疗安全性和有效性相当。

图 3. 出血终点

应该说这项研究达到了预期的结果。在新型口服抗凝剂中，利伐沙班是最早开展冠心病治疗领域相关研究的，完成的临床试验、积累的临床证据也是最多的。2012 年的 ATLAS TIMI-51 研究，评估了利伐沙班联合阿司匹林、氯吡格雷的双抗治疗对急性冠脉综合征患者心血管死亡、心肌梗死和脑卒中事件的影响及其出血风险。该研究包括 2.5 mg bid 和 5 mg bid 两个剂量组，结果提示两种剂量的利伐沙班三联治疗均可使心血管死亡、心肌梗死、脑卒中及全因死亡发生率明显降低。2016 年 11 月的 PIONEER AF-PCI 研究，针对冠心病合并房颤患者 PCI 支架植入术后 12 个月的治疗过程，结果显示较之华法林组，利伐沙班 15 mg qd 组及利伐沙班 2.5 mg bid 组均显著降低了主要终点 TIMI 大出血/小出血和需要临床关注的出血事件。总之，利伐沙班在既往的临床研究中均展现了其良好的疗效及安全性。

此次 GEMIN-ACS-1 研究，其结果令人振奋，当然同时也带来了很多启示。

刘宇扬教授谈 GEMIN-ACS-1

启示一：ACS 及接受 PCI 的患者，双抗治疗将会面临双联治疗（利伐沙班+P2Y12 抑制剂）的挑战

GEMINI-ACS-1 研究与以往的 ATLAS TIMI-51 等研究相比，人群选择是相似的，都是 ACS 患者。但是仍有一些不同之处，该研究试验设计为比较双联治疗利伐沙班联合 P2Y12 抑制剂和双抗治疗阿司匹林联合 P2Y12 抑制剂的疗效及安全性，主要观察终点为 TIMI 非 CABG 相关的严重出血。试验结果提示，不论是有效终点还是出血风险，利伐沙班联合 P2Y12 抑制剂的双联治疗可以获得与阿司匹林联合 P2Y12 抑制剂相当的效果。这些结果给我们一个提示，对于 ACS 患者及接受 PCI 支架植入术后的患者，阿司匹林联合 P2Y12 抑制剂的双抗治疗是否会面临利伐沙班联合 P2Y12 抑制剂双联治疗的挑战，未来的临床试验会带给我们答案。这是一个特别值得期待的冠心病治疗的新方向。对于不能耐受阿司匹林的 ACS 患者，利伐沙班可能是一个很好的选择。

启示二：对于冠心病合并房颤的患者，抗凝治疗变得尤为突出

对于冠心病合并房颤的患者，抗凝治疗变得尤为重要。大量研究表明，冠心病依靠抗血小板药物减少心血管事件，房颤则依靠口服抗凝药物降低脑卒中等血栓栓塞事件。冠心病合并房颤的抗凝治疗难点在于这两类药物不能完全替代，而联用抗血小板和抗凝药物又面临着出血增加的风险。如何在取得最大获益的同时将出血风险降至最低，这是制定冠心病合并房颤抗凝治疗方案的关键。在 GEMINI-ACS-1 研究中，利伐沙班联合 P2Y12 抑制剂组 TIMI 非 CABG 相关严重出血的主要终点与阿司匹林联合 P2Y12 抑制剂与无显著性差异，提示我们，利伐沙班联合 P2Y12 抑制剂双联治疗也许会成为一种新的治疗方案。

作为新一代口服抗凝药，利伐沙班已获批用于预防和治疗深静脉血栓形成，以及用来降低非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞风险。GEMINI-ACS-1 研究结果的出炉，预示着利伐沙班向 ACS 患者治疗领域的进一步迈进。当然，仅凭个别的临床研究尚不太可能改变目前双抗治疗在 ACS 疾病领域中的地位，但是，随着更多临床试验的开展和数据的获得，Xa 因子抑制剂双联治疗是否将撼动双抗治疗的地位，我们将拭目以待。

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编辑：刘明