范永臻医生访谈 | 冠脉生理与 PCI 的「道、法、术」
长期以来，冠状动脉微循环功能障碍（CMD）因难以精确评估而易被忽视。随着指南将微循环功能异常纳入管理，冠状动脉微循环再次进入人们的研究视野。
第十五届中国介入心脏病学大会（CIT 2017）召开之际，丁香园就 CMD 对话了湘潭市中心医院副主任医师范永臻。他指出，微循环对稳定性或不稳定性心绞痛患者远期预后非常重要，血运重建既是一门科学，又是一门艺术。冠脉介入医生，手术技术的提高固然重要，但理念和策略更为重要。
丁香园：FFR 是评估冠脉功能的重要指标，获得指南的 IA 级推荐。请问目前国内外 FFR 的使用率是多少？
范永臻医生：FFR 对冠脉介入有非常强的指导作用，循证医学证据多，指南推荐级别高，但在全球范围内也存在 FFR 使用不足的情况。2015—2016 年的数据显示（Millennium Research Group），FFR 使用率在美国为 30%，韩国 12～15%，日本 12%，欧洲 10%。国内缺乏相应数据，我感觉使用率不到 1%。我个人做手术时，FFR 使用率大约是 10%。
FFR 使用率低的原因是介入医生对冠脉生理学了解不足，因此对 FFR 重视度不足。比如很多人认为，判断 FFR 是大于还是小于 0.80 就可以了。但实际上，每一张 FFR 图都涵盖着大量信息，波形反映了很多问题，而不是一个数值那么简单。另外，一些医生认为 FFR 只适用于临界病变，也导致了 FFR 使用不足。
虽然现阶段 FFR 使用率比较低，但我认为它的应用前景还是光明的，主要是基于以下几方面的原因。第一，随着对冠脉生理学认识加深，医生对 FFR 重视程度会逐步提高；第二，FAME3 研究发现 FFR 对冠脉多支病变、复杂病变也有很好的指导作用；第三，DANAMI-3-PRIMULTI 研究发现，对于 ACS 患者，相比仅对罪犯血管实施急诊 PCI，在 FFR 指导下同时对非罪犯血管进行血运重建可以改善患者预后，凸显了 FFR 的临床价值；第四，PCI 术后检测 FFR 有助于预测患者的远期预后；第五，压力导丝性能和操作技术的改进将推动 FFR 检测的开展。总的来说，我比较看好 FFR 的未来。
丁香园：FIGURE-OUT 研究发现，CT 冠脉造影（cCTA）、IVUS 评估中度狭窄病变与 FFR 相关性较差。这意味着对一些依据造影结果判断需要植入支架的患者，如果参考 FFR，则不需要做 PCI，治疗策略会发生改变。您认为这部分患者比例有多高？临床上哪些患者一定要检测 FFR？
范永臻医生：的确，FIGURE-OUT 研究发现，cCTA、冠脉造影、IVUS 与 FFR 相关性都比较差，虽然 IVUS 相关性更强一些，但还不够理想。2012 年 Park 等发现，用冠脉造影和 FFR 观察非左主干病变时，16% 的患者存在「reverse mismatch」现象，即虽然冠脉造影上狭窄并不重（≤ 50%），但 FFR 值很低（<0.80）。左主干病变更常见「reverse mismatch」占 40%。这些患者如果参考 FFR 做决策的话，治疗策略可能要改变。
临床上哪些患者一定要检测 FFR 呢？我认为几乎全部冠脉病变患者都可以检测 FFR，包括临界性病变、弥漫性病变、节段性病变、多支病变、左主干分叉病变、支架内再狭窄患者。判断 PCI 患者预后也需要检测 FFR。
丁香园：您如何看待冠脉解剖学检查和冠脉生理功能检查结果的 「不一致」？
范永臻医生：当两者不一致时，不是一个简单的对错问题，需要考虑很多因素。判断冠脉生理状态时，需要结合冠脉解剖学。比如 FFR 检测观察了血流从病变近端到远端产生的压力阶差，压力阶差越大，FFR 值越低，心肌缺血越明显。但是还要注意到，压力阶差取决于三个方面，包括狭窄严重程度、冠脉血流量、病变所影响心肌供血范围大小。因此，要把冠脉生理状态和冠脉解剖结合起来考虑。另外，只考虑冠脉狭窄严重程度是不够的，还要考虑病变的其他特点，比如病变越不规则，偏心程度越高，病变表面越不光滑，病变越长，斑块负荷越重则产生的压力阶差越大，FFR 值越低。
丁香园：请您谈谈 CFR 和 IMR 的测量方法和临床意义？
范永臻医生：我个人的体会是，在使用压力导丝的时候，可以同时测 IMR 和 CFR，花很少的时间就可以完成测定。测量要在 PCI 解除狭窄之后，此时测量意义更大。
关于这两个指标的临床意义，当氧需增加或在神经体液因素的调节和药物作用下，冠状动脉会发生扩张，冠脉血流从静息状态增加到充血状态。这种冠脉血流增加的能力被称 CFR。它包括两个方面，即 FFR 所代表的心外膜冠脉血管生理状态和 IMR 所代表的冠脉微循环生理状态。因此，单用 CFR 来判断冠脉生理状态是不合理的，要尽可能测量 CFR、FFR 和 IMR 三个指标，从而综合评价整体的冠脉生理功能状态。
丁香园：韩国学者 Bon-Kwon Koo 的团队将多个冠脉生理指标结合在一起，用于中度冠脉狭窄患者的危险分层，请您介绍一下主要的研究结果？
范永臻医生：这项研究 2016 年发表在 JACC，我也参与了这项研究。它提出了一个新观点，用一根压力导丝同时测定 3 个指标（CFR、FFR、IMR），结合起来分析患者的预后、危险分层和冠脉生理状态。
共把患者分为 4 组：CFR/FFR 均低、CFR/FFR 均高、CFR 高/FFR 低、CFR 低/FFR 高。结果发现，CFR 低/FFR 高的患者 IMR 最高，同时发现 CFR 与 FFR 相关性并不理想，而 CFR 与 FFR 之间出现「discordant results」的几率是 31.3%。
另外，把 FFR>0.80 的患者进一步分为 4 个亚组：CFR/IMR 均低、CFR/IMR 均高、CFR 高/IMR 低、CFR 低/IMR 高。按照我们传统的观念，FFR>0.80 的患者不需要行冠脉血运重建。结果发现，CFR 低/IMR 高的患者远期预后最差，不良心血管事件发生率最高。这说明了两个问题，一是即使患者 FFR 正常，但冠脉微循环差，那么远期预后也差。二是单纯依据 CFR 判断冠脉微循环并不准确。
以弥漫性病变为例，我们发现患者的 FFR 并没有我们想象的那么差，FFR 还比较高、IMR 正常，但 CFR 很低，这是因为病变越弥漫、越长，血流能量丢失就越明显。CFR 恰恰反映了冠脉血流量，当冠脉血流量变小时，病变近端到远端的压力阶差就会变小，因此 FFR 可能被高估。
第二种情况是，如果患者 FFR 很高、CFR 很低、IMR 很高，代表患者存在冠脉微循环障碍，此时 FFR 值被高估。第三种情况是 CFR 高、IMR 正常、FFR 低，一种可能性是近端病变或主干病变，血流量大，另一种可能性是患者比较年轻，冠脉血流量很大，此时 FFR 值被低估。
总的来看，单纯用 CFR 这个传统指标评价冠脉微循环是远远不够的，应同时测定 FFR、CFR 和 IMR。同时还要考虑到病变的解剖学特点，将冠脉解剖信息及冠脉生理信息有效的结合，为介入医师做出合理的治疗策略提供更加客观的依据。
丁香园：国内一些中心已经开展热稀释法测量 IMR，但仍有些医生担心技术门槛高，费用高，测量方法不稳定，一致性差等。您怎么看？
范永臻医生：早在 2006 年 Ng，et al 发表在 Circulation 的研究和 2012 年 Payne，et al 发表在 JACC 的研究都发现 IMR 重复性非常好。我随访自己的患者，也发现 IMR 重复性非常好。在规范操作下，不存在 IMR 测量方法不稳定或一致性差的情况。技术方面，熟能生巧，规范化练习可迅速掌握操作要领。费用方面，目前的压力导丝，可以做到一根导丝同时检测 FFR/CFR/IMR 三项冠脉生理指标，可以在检测 FFR 的基础上加测 IMR，无需另外产生检测费用。
丁香园：请您谈谈冠脉功能无创检查，比如 FFRCT 的相关进展？
范永臻医生：FFRCT 是将 CCTA 与 FFR 相结合，先以 CCTA 获得冠状动脉三维图像，之后运用计算机辅助流体动力学原理，模拟冠状动脉内的压力和流量，并利用集中参数模型模拟充血状态下冠状动脉内压力和流量的变化，从而派生出类似于有创 FFR 的病变功能学指标——FFRCT。
借助这项技术，FFR 可在不进行任何有创手术和充血诱导的情况下使用源自常规 CCTA 的图像进行计算（基于 CT 的 FFR 计算值；FFRCT）。已经发表了很多研究，比如 DISCOVER-FLOW 研究、DEFACTO 研究、NXT 研究。发现 FFRCT 诊断敏感性、特异性和准确性较高，高于普通冠脉造影和 CT，研究结果显示，FFRCT 提高了单独使用 CTA 的诊断准确性，但结果没有达到预期的水平，但仍然不如 FFR。不过，FFRCT 毕竟是一种无创检查，相对于单纯的冠脉造影、冠脉 CT，诊断价值已经非常高了。以上研究表明根据，CCTA 得出的无创 FFR 值（FFRCT）在检出和排除缺血诱导性冠脉病变方面具有较高的诊断性能，将这项新颖技术应用于临床实践有可能会减少不必要的有创手术。总体来说，FFRCT 比 CTA 准确性和特异性高，可以作为判断冠脉缺血的无创检查的选择之一，不过还需要缩短检查时间，进一步提高相对于 FFR 的准确性。
此外，FFRCT 还有一个特别好的功能——虚拟介入技术，在多支狭窄病变的术前，可以模拟某一支狭窄病变解除后对缺血状态的改善，这对选择手术策略非常有帮助。虽然 FFRCT 还在发展中，检测时间和检测便捷性还有待改进，但我很看好它的应用前景。
丁香园：冠脉功能检查离不开充血剂，金标准是腺苷，但由于担心副作用，国内一般使用 ATP 代替。有学者观察了尼可地尔注射剂对比腺苷作为诱导充血剂。您能介绍一下相关研究成果吗？
范永臻医生：腺苷的不良反应主要表现为三个方面，减慢心率、降低血压和短暂的支气管痉挛。但大部分患者都能耐受腺苷，即便出现气促和心率/血压下降，持续时间也比较短，可在很短的时间内自行恢复。
而尼可地尔耐受性非常好，没有减慢心率和气促的不良反应，对血压的影响较小。研究发现，给予腺苷和尼可地尔时，测得的 FFR 数值并无显著差异。因此，可以用尼可地尔来替代腺苷，除了耐受性、安全性非常好之外，还可以更快地使冠脉达到最大充血状态，只需要 18.3 秒，而腺苷大约需要 43.8 秒。
丁香园：很多研究发现，微血管功能与大血管功能对冠心病患者预后的贡献相当，您如何看待微血管功能对冠心病患者预后的影响?
范永臻医生：冠状动脉微循环虽然冠状动脉造影不显示，却占据整个冠状循环 95%，故冠脉微血管系统被学者称为「海面下的冰山」。虽然看不到，摸不着，但它不仅客观存在，也极其重要。无论对于稳定性心绞痛患者还是心梗患者的远期预后，冠脉微循环的影响都非常大。
非阻塞性冠心病患者的冠脉狭窄可能不重，但是存在心肌缺血，那么很可能患者有冠脉微循环功能障碍。还有在临床实践中，有时候 PCI 手术做的很漂亮，血流恢复的也很好，但仍有相当一部分患者还是有心绞痛症状未改善、甚至心脏功能持续下降、心脏进行性扩大，提示这部分患者心肌组织无灌注或灌注不良，其原因可能在于 PCI 过程中的球囊扩张、短暂的阻塞病变冠脉、支架释放等必需过程引起斑块碎片、微血栓等栓塞远端微血管，而且可能增加血管内皮细胞损伤和心肌细胞水肿，同时激活交感神经兴奋以及血栓素 A2 和 5-羟色胺等缩血管因子的释放而导致 PCI 术后的微血管痉挛及微循环功能障碍。这些患者 IMR 很可能是升高的，预后较差，需要给予改善微循环的药物。
此外，我的研究发现 PCI 术中的球囊扩张次数、压力直接影响患者术后微循环状态。术中操作不可避免地会造成一定程度的微血管损伤，尤其是在急性心梗患者。因此，操作过程越简化，对冠脉微循环损伤就越小。The simpler, the better！
丁香园：尼可地尔（喜格迈®）适用于哪些患者？在冠脉微血管病变治疗中地位如何？
范永臻医生：据我个人在国外学习的经历，尼可地尔在国外患者中的使用比例要比国内高很多。尼可地尔适用患者类型比较广，所有正在使用或计划使用硝酸酯类药物的患者都可以使用尼可地尔。
硝酸酯类药物本身存在耐药问题，并且头痛不良反应大。另外，最新研究发现长时间硝酸酯类用药会加重冠脉内皮细胞损伤，因此可能只适合短期症状改善，不能改善患者预后。
尼可地尔扩张冠脉大血管和微循环，改善整个冠脉循环系统。在缓解冠脉微血管病变患者症状、改善预后等方面疗效明确，安全性良好，相关指南推荐级别高。
尼可地尔在扩张冠脉大血管的基础上，而且扩张微小血管、改善无复流或慢血流的机制。大型临床研究 IONA、JCAD 及 OACIS 等研究显示尼可地尔缓解症状和改善预后的疗效明确，安全性好，相关指南推荐级别高。
对于确诊冠脉微循环障碍的患者，尼可地尔的效果良好。例如想用长效硝酸酯的患者、怀疑或肯定存在冠脉微血管病变的患者、女性冠心病患者、冠心病合并糖尿病患者、高血压伴 LVH 的心绞痛患者、现有药物控制不佳的患者（新的机制）、PCI 术后仍存在心绞痛症状的患者、心梗后患者都可以使用尼可地尔。甚至有新近研究显示肺动脉高压、心衰等患者都可以使用尼可地尔也可一定程度的改善症状及预后。对于未确诊冠脉微循环障碍的患者，如服用尼可地尔后症状改善，可间接支持存在冠脉微循环障碍。
小结
在访谈最后，范永臻医生提到，对于我们年轻的介入医生，在提高手术手法的基础上，也要关注患者冠状动脉生理状态的改善及患者临床预后。他个人也经常反思，是否我们在追求完美的照影图像效果上关注太多，而非关注生理功能的改善以及患者的预后？冠状动脉生理状态不能仅靠植入支架、手术进行修复，还需要兼顾手术的策略、过程及预后，因此对冠脉生理需要更加关注、了解、重视。
范永臻分享导师 Koo 教授的介入经验：作为介入医生，排在第一位的是 idea，理念「道」，只有不停思考、不断革新理念，才能加深对患者的了解；第二是 strategy，策略「法」，理念不同直接影响治疗策略的差异；第三是 technique，技术「术」，合理的手术策略以及手术的标准化、规范化对于患者近期及远期预后至关重要。