「学术荟萃」贾楠：全面抗动脉粥样硬化治疗——ASCVD的预防策略
1.从心脑血管疾病到动脉粥样硬化性心血管疾病（AtheroSclerotic Cardiovascular Disease，ASCVD）
心脑血管疾病是常见的备受关注的动脉粥样硬化性疾病，是威胁人类健康的重大疾病。过去几十年，美国心脏病协会和美国卒中协会（American Heart Association/American Stroke Association , AHA/ASA）一直致力于冠心病、脑卒中及心血管疾病危险因素的防治，通过有效的防治措施，2009年美国心脑血管疾病较10年前下降25％，在欧洲冠心病的患病率较1980年下降50％，目前欧美等发达国家的心血管疾病已呈下降趋势。然而，中国心血管疾病仍呈明显上升态势，心血管疾病的发病人数持续增加，今后10年心血管疾病患病人数仍将快速增长，目前心血管疾病死亡占农村及城市居民总死亡率的首位。心血管疾病的防治仍应该是我国医疗工作的重点。
2013年美国心脏病学会和美国心脏病协会(American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA)血脂指南首次提出ASCVD的概念，包括急性冠脉综合征、心肌梗死的病史、稳定型或不稳定型心绞痛、冠状动脉血运重建术、动脉粥样硬化性卒中或短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化性外周动脉疾病。2014美国国家血脂协会（National Lipid Association，NLA）指南对ASCVD做了进一步的解释，包括心肌梗死(MI)或其他急性冠脉综合征、冠状动脉血运重建术、短暂性脑缺血发作、缺血性卒中、外周动脉粥样硬化性疾病（含踝肱比＜0.90），及其他有临床证据的动脉粥样硬化性疾病，如冠状动脉粥样硬化、肾动脉粥样硬化、继发于动脉粥样硬化的主动脉瘤、颈动脉斑块或颈动脉管腔狭窄≥50％等。ASCVD并非一个新的疾病，而是全身动脉粥样硬化的总和，ASCVD这一概念阐明抗动脉粥样硬化治疗应该注重患者的整体性，策略应该更全面，抗动脉粥样硬化治疗不仅局限心、脑血管系统还包括外周血管系统。
2.外周动脉疾病（Peripheral Arterial Disease，PAD）是ASCVD的重要组成部分
PAD是ASCVD的重要组成部分，发病率仅次于冠心病及脑卒中。Criqui, M H等人关于PAD的流行病学分析，共入选34项研究的112027例参与者，结果显示，高收入国家45－49岁年龄组女性PAD的发病率为5.28％，而男性的发病率为5.41％，85－89岁年龄组女性PAD的发病率为18.38％，男性发病率为18.83％。中低收入国家男性PAD的总体发病率低于高收入男性，45－49岁及85－89岁两组的发病率分别为2.89％及14.94％。截止2010年，全球PAD患者有2.02亿，过去10年中低收入国家PAD的发病率增加28.7％，高收入国家增加13.1％，此研究提示，不分收入及性别，PAD在全球范围内流行，随年龄增长，PAD的患病率不断增加，且中低收入国家增长趋势更加迅猛。作为一个发展中国家，我国PAD的发病率也在不断增加。
2012年一项流行病学研究显示，我国高血压患者PAD的总体患病率为9％，且随年龄的增长患病率增高，45－55岁、55－65岁、65－75岁三组高血压患者PAD的患病率7.2％、8.6％、12％。同时，一项多中心横断面研究结果显示，高龄糖尿病患者PAD的患病率极高，可高达60.6％－70.99％。肾功能不全患者PAD同样高发，我国一项纳入5279例患者的临床实验显示，肾功能不全组患者PAD的患病率明显高于肾功能正常组，分别为19.9％及8.3％（p＜0.001）；值得关注的是，此类患者还同时患有心脑血管疾病或存在多重动脉粥样硬化危险因素，提示PAD可以与心脑血管疾病并存，是ASCVD的重要组成部分。由于心脑血管疾病的有效防治，人们寿命逐渐延长，而年龄是PAD重要危险因素，随着人们年龄增长，PAD的发生率逐渐升高，PAD的预防也需要更多的重视。
3.ASCVD的全面预防
动脉粥样硬化是血管的慢性炎症性病变，主要累及心、脑、外周的大、中型动脉，导致脏器的缺血。高血脂、吸烟、高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸、遗传变异及某些微生物感染等是动脉粥样硬化的危险因素，上述因素引起内膜功能紊乱，出现动脉壁单核细胞聚集、平滑肌细胞移行及增殖、纤维组织形成，并可出现脂质核心及坏死物质，导致动脉粥样硬化，严重时可出现管腔丢失影响组织供血。过去30年，通过控制血脂、血压和戒烟，欧洲心血管病的死亡率下降超过50％，然而这一趋势正被肥胖、2型糖尿病、年龄增长等因素减弱。ASCVD的发生和发展是多种危险因素相互作用的结果，有效地防治各种危险因素，能减少ASCVD发病和延缓疾病进展。
3.1生活方式管理是ASCVD预防的基石
生活方式的管理是ASCVD预防的基石，对于所有ASCVD患者应该优先选择生活方式管理，或者在良好生活方式管理的基础上联合抗动脉粥样硬化药物治疗。生活方式管理包括健康饮食，规律运动，控制体重，避免吸烟。ASCVD中低危患者，在给予药物干预前，至少应有3月生活方式管理；高危及极高危组患者，生活方式管理与药物治疗可同步进行。美国NLA血脂指南提出生活方式管理分四步走。第一步是健康饮食、运动，减轻体重。减少饱和脂肪的摄入(饱和脂肪摄入量应小于总能量7％)；每周≥150分钟中高强度体育锻炼；超重或肥胖患者减轻体重5％－10％；高危及极高危组患者，生活方式管理与药物治疗可同时进行。第二步，若血脂仍未达标，可加强第一步的干预措施，同时进行饮食调整，可寻求营养师及体育教练的帮助。第三步，若通过上诉生活方式管理血脂达标，仍需要监测6－12月；若血脂水平不达标，可开始药物治疗。第四步是每4－12月监测生活方式管理效果。
3.2调脂治疗
血脂代谢异常是ASCVD的传统危险因素，大量的循证医学证据显示降低TC和LDL－C，可有效减低ASCVD的发生率和死亡率，TC及LDL－C达标应该作为调脂治疗的基本策略。NLA血脂指南曾提出非HDL－C是ASCVD的独立危险因素，且对高甘油三脂血症的患者预测价值更大，然而，由于绝大部分药物临床实验是以TC和LDL－C作为治疗目标，非HDL－C的价值需要更多大型临床实验证实。无论使用何种降脂方案，TC及LDL－C达标仍然是ASCVD预防的基础，以降低甘油三酯及升高HDL为目标的预防策略目前尚缺乏证据。
常见调脂药物包括他汀及非他汀两大类。从1987年开始他汀类药物一直是调脂治疗的基石，大量的临床实验证实他汀类可显著降低心脑血管疾病的发生率，若他汀类药物使LDL－C水平下降1mmol/L，主要心脑血管事件的风险可下降20％。非他汀类药物中胆汁酸螯合剂、依折麦布、烟酸等调脂药降LDL－C效果较突出；而贝特类、烟酸及ω－3脂肪酸降甘油三酯的效果较突出。新型调脂药物抗PCSK9单克隆抗体通过升高LDL受体数量和提高LDL的清除率，可在原有降脂方案的基础上使LDL－C水平再降低40－70％。
2013年ACC/AHA指南提出四组他汀治疗明显获益人群，其中包括：ASCVD患者；年龄＞21岁合并LDL－C≥190mg/dl；年龄40－75岁的糖尿病患者合并LDL－C≥70mg/dl；年龄40－75岁，10年ASCVD风险≥7.5％，且LDL－C≥70mg/dl。建议无禁忌症的患者以中到高强度的他汀作为起始剂量，中等强度他汀的治疗目标是LDL－C降低30－50％，高强度他汀的治疗目标LDL－C降低≥50％。若血脂仍未达标，可增加他汀的剂量或加用其它调脂药物。
3.3高血压的治疗
高血压是ASCVD的重要危险因素，截止至2010年高血压相关的死亡达940万，与1990年相比增加210万，且这一比例随人口老龄化在急剧上升，控制血压是ASCVD预防的重点。所有高血压患者及血压处于正常高值的患者都应进行生活方式管理，并根据血压水平及心血管疾病的总风险决定是否给予降压药物治疗。高血压3级、高血压1－2级极高危组患者需要开始药物干预；而对高血压1－2级高危组患者进行药物干预也倾向于是获益的；高血压1－2级低、中危组患者，建议首选进行生活方式管理，若血压未达标可考虑药物干预；无症状且无冠心病、肾病、糖尿病证据的高血压患者，建议使用SCORE评分决定高血压的干预方式。高血压治疗的靶目标具有个体差异，年龄＜60岁人群目标血压应＜140/90mmHg；年龄＞60岁且收缩压≥160mmHg人群，建议收缩压控制在140－150mmHg。老老年患者的最佳治疗目标仍缺乏临床证据，年龄＞80岁人群建议将收缩压血压控制在140－150mmHg以保证足够的脏器供血。现有的一线降压药包括利尿剂、ACEI类、ARB类、β受体阻滞剂及钙离子拮抗剂，其降压效力无明显差异，均可用于高血压治疗。
3.4糖尿病的治疗
2010年中国疾病预防控制中心(CDC)调查估测我国18岁以上成人糖尿病患病率为11.6％，成人糖尿病患者中绝大部分为2型,少数为1型,其他类型糖尿病所占比例更少。ADVANCE研究共纳入中国糖尿病受试者3293例(亚地区纳入人群总数为4136例)，受试者基线特征显示,陈旧性心肌梗死患者占6.4％,而有卒中病史者占13. 9％。ASCVD是糖尿病首要致死原因，有效控制糖尿病可减低ASCVD的发生率。
根据患者病情选择合适的降糖方案非常重要。初治患者口服降糖药一般首选二甲双胍，HbA1C≥9％可考虑双联使用口服降糖药。胰岛素一般作为三线治疗药物,超重者胰岛素应作为四线或五线治疗药物，避免胰岛素引起体重增加。出现以下状况的患者应首选胰岛素治疗：HbA1C>10％~12％或空腹血糖>16.7mmol/L或最高血糖>19.4 mmol/L;有明显糖尿病症状、消瘦或酮症。已经接受降糖治疗的患者若口服药物治疗效果不佳可考虑启动胰岛素治疗，例如使用2种口服降糖药血糖仍不达标，或肥胖患者使用3~4种口服降糖药血糖仍不达标时。降糖目标需要根据患者年龄、病程长短、预期寿命、低血糖风险等具体制定。多数非妊娠成人HbA1C控制目标设为<7％是合理的；部分年龄<65岁、糖尿病病程较短、预期寿命较长(>15年)且降糖治疗无明显低血糖及体重增加等不良反应的患者,将HbA1C控制在6.5％以下也许是合理的；高龄、低血糖风险高、预期寿命短、病程长的患者可适当放宽降糖目标。
3.5抗血小板治疗
阿司匹林在ASCVD的二级预防策略中具有关键地位，无明显心脑血管疾病患者口服阿司匹林进行一级预防尚存在争议。一项纳入17000名受试者的meta分析显示，既往心肌梗死、脑卒中及PAD患者给予阿司匹林进行二级预防，与对照组相比，阿司匹林可显著减低冠心病、脑卒中再发，并能降低10％的全因死亡率，且临床获益大于出血风险；同时，此项研究还提出，无明显心脑血管疾病人群长期口服阿司匹林与对照组相比严重心血管事件的发生率并无明显差异，而消化道大出血及颅外出血风险每年增加0.03％。2016年欧洲动脉粥样硬化学会(European Atherosclerosis Society，EAS)不推荐阿司匹林作为心血管病的一级预防药物。
3.6结语
动脉粥样是全身性疾病，ASCVD是包括冠心病、脑卒中或短暂性脑缺血发作、外周动脉粥样硬化性疾病等，ASCVD是致死及致残的主要病因，高脂血症、高血压、糖尿病、肥胖等ASCVD的重要危险因素，生活方式管理、降脂、控制血压、控制血糖、抗血栓等是有效防治ASCVD的策略，可降低ASCVD的发病率及死亡率。