罕见肝病first-in-class新药将启动新的3期临床
纳斯达克上市创新药公司CymaBay Therapeutics今日在美国肝病研究协会（AASLD）虚拟会议上宣布，seladelpar将启动新的原发性胆汁性胆管炎（PBC）临床III期试验。
seladelpar是CymaBay公司开发治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的first-in-class、高效、选择性过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）激动剂，也曾开发糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等适应症。
2019年该药接连遭受打击，先是NASH适应症IIb临床研究结果显示获益劣于安慰剂，宣告Seladelpar与NASH这一拥有庞大患者人群的适应症缘尽，随后在分析NASH临床研究数据时发现可能存在安全性问题，CymaBay公司向FDA提交相关情况后暂停Seladelpar所有临床试验，幸运的是在后续调查中没有发现Seladelpar相关肝损伤的临床、生化、组织学证据，FDA据此解除了Seladelpar的临床搁置。
PBC适应症III期临床2020年8月，CymaBay公司宣布虽然ENHANCE研究（PBC适应症的III期临床）在52周治疗期结束前已经提前终止，但12周和26周的患者顶线数据显示Seladelpar具有强大的抗胆汁淤积、抗炎和止痒活性，显著降低肝病指标碱性磷酸酶（ALP）水平。据此，ENHANCE研究周期由52周调整为3个月，但保留相同的评价标准，调整后的分析结果显示Seladelpar达到主要终点和次要终点，疗效显著、安全耐受。
疗效显著：在10毫克组和5毫克组中，分别有78.2％和57.1％的患者，达到了主要的复合终点，具有统计学意义，而安慰剂组这一比例仅为12.5％。 10mg组的平均谷丙转氨酶（ALT）降低17%，而安慰剂组为3%（p<0.05）；seladelpar治疗对γ-谷氨酰转移酶（GGT）的影响也非常显著，10mg组降低了36%，而安慰剂组降低7%（p<0.0001）。
良好的安全性和耐受性：与安慰剂相比，在仅仅治疗3个月后，seladelpar也显示出显著的、剂量依赖性的瘙痒减轻，10mg组的瘙痒NRS较基线平均减少3.2分，而安慰剂组平均减少1.6分（p<0.05）；总胆红素在所有3组中保持稳定；没有观察到≥3级的ALT升高；seladelpar组和安慰剂组的不良事件相似。
PBC流行病学及市场规模
原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，属于罕见病。PBC呈全球性分布，可发生于所有的种族和民族。文献报道本病的年发病率为0.33/10万~5.8/10万，患病率为1.91/10万～40.2/10万，其中北美和北欧国家发病率最高,美国约有13万PBC患者，40岁以上女性患病率约为千分之一。
Coherent Market Insights报告显示，2017年全球PBC治疗市场规模为5.26亿美元，未来10年复合增长率将保持在36.3%，到2026年达到惊人的85.93亿美元。
目前，已正式获批PBC适应症的仅有两个药，即熊去氧胆酸和奥贝胆酸，熊去氧胆酸是治疗PBC的一线用药，但约有40%的患者不应答，奥贝胆酸为二线用药可单药或联合熊去氧胆酸治疗，但约50%患者对奥贝胆酸不应答，奥贝胆酸还可引起严重瘙痒等不良反应，严重降低患者生活质量。
ENHANCE研究结果显示，10毫克Seladelpar组（对熊去氧胆酸不敏感患者）应答率高达78.2%，远高于奥贝胆酸的50%，且在仅仅治疗3个月后，Seladelpar也显示出显著的、剂量依赖性的瘙痒减轻，10mg组的瘙痒NRS较基线平均减少3.2分，而安慰剂组平均减少1.6分（p<0.05）。
Seladelpar未来若获批上市将极具竞争力。参考奥贝胆酸目前年均用药花费在7万美元左右，以美国PBC患者13万，渗透率10%计算，仅美国Seladelpar潜在市场就达到10亿美元级别。
seladelpar未来临床开发
新的III期临床试验将于2021年1季度启动，预计进行52周，如果试验结果与三个月时的结果一致，CymaBay则将向FDA提交该药物上市申请。
虽然seladelpar在NASH的II期临床研究中显示出对肝脏炎症、疤痕和NASH的缓解有积极作用，但单独开发NASH适应症风险太高，CymaBay不会独自开发seladelpar的NASH适应症。或许是受日前吉利德/诺和诺德三种药物组合治疗NASH概念验证性试验启发，CymaBay公司称将考虑与其他企业合作不同机制药物联合治疗NASH方案。
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参考资料
1. CymaBay tees up new phase 3 study forresurrected liver drug as truncated trial shows promise https://www.fiercebiotech.com/biotech/cymabay-tees-up-new-phase-3-study-for-resurrected-liver-drug-as-truncated-trial-shows
2. 凯莱英药闻：年复合增长率36%，新药Seladelpar近百亿美元市场蓄势待发
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