【其他肝病】汤善宏：血清甲胎蛋白在人工肝治疗乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭预后评估中的价值
文章来源
中华肝脏病杂志，2020.28（1）：69-72
作者：秦森 汤善宏 王显红 王孝平 孙梦滢 吴晓玲 曾维政
DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2020.01.016
摘要
目的 探讨甲胎蛋白（AFP）水平在人工肝治疗乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者生存的价值。方法 回顾性收集我科人工肝血浆置换治疗HBV-ACLF患者人工肝前的临床检测指标，对比血清AFP水平在人工肝后30、90、180 d生存组与死亡组差异；绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线），计算AFP对人工肝术后30、90、180 d生存预测的敏感度、特异度；以中位数将AFP分为高AFP组及低AFP组，分析APF与术后30、90、180 d生存预测价值。结果 本研究共计纳入93例患者，30、90、180 d生存组的的AFP分别为（231.0±286.2）ng/ml、（237.69±297）ng/ml、（229.44±286.46）ng/ml，死亡组AFP分别为（76.4±104.7）ng/ml、（103.13±116.99）ng/ml、（136.34±2.9.29）ng/ml，死亡组AFP均显著低于对应生存组（P< 0.05）；ROC曲线分析提示人工肝术后30、90、180 d的ROC曲线下面积（AUC）和95%可信区间分别为0.739（0.611～0.867），0.675（0.550～0.801），0.653（0.524～0.781）。血清AFP中位数为110 ng/ml，生存分析发现高AFP组人工肝术后30 d（P= 0.01）、90 d（P= 0.04）及180 d（P= 0.03）生存时间均显著高于低AFP组患者。结论 血清AFP可作为HBV-ACLF患者人工肝后生存情况的预测因子，临床价值有待进一步扩大样本量验证。
慢加急性肝衰竭（chronic and acute liver failure，ACLF）是指各种急性损伤因素作用下，肝功能相对稳定的慢性肝病患者迅速恶化的肝衰竭综合征，在全球都是一个巨大的难题[1]。尽管近年内科医疗水平的进步改善了预后，但ACLF患者的生存情况仍然较差。当肝功能严重衰竭时，与其他器官系统不同，目前没有成熟的机械装置来代替肝功能，肝移植是唯一可以治愈终末肝功能衰竭的办法[2-3]。在不能及时进行肝移植的情况下，可以利用人工肝支持（artificial liver support，ALS）暂时辅助或替代肝脏相应的主要功能，其目的是稳定患者内环境、清除毒素，为促进肝细胞再生和功能恢复提供有利条件[4-5]。
近年来，各种预后预测模型不断被提出，但这些方法主要集中于肝脏储备功能的评估[6-8]，而少有关注肝细胞再生能力的评价，而肝脏再生能力是患者预后关键。我们前期研究发现甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）是乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭（hepatitis B-related chronic and acute liver failure，HBV-ACLF）患者预后的有效预测指标[9]，提示我们考虑将肝脏再生的评估更能有效地指导人工肝血浆置换临床实践。本研究纳入利用现有的资料探讨AFP在人工肝治疗HBV-ACLF患者中的转归中的预测价值，有助于更好地评估HBV-ACLF患者预后，为早期判断患者死亡风险，选择合适治疗时机提供借鉴。
资料与方法
1.患者的纳入与排除标准：
检索2016年1月- 2017年12月在西部战区总医院消化内科经过人工肝血浆置换的共103例HBV-ACLF患者人工肝前的一般临床资料及实验室检验指标，通过住院及门诊系统、电话随访人工肝术后30、90、180 d生存情况。所有患者HBV-ACLF诊断标准采用《肝衰竭诊治指南（2012年版）》[10]；排除标准为：年龄> 60岁；合并肿瘤、严重基础疾病患者；合并其他病毒性肝炎、自身免疫性疾病、酒精性肝病、药物性肝损伤、先天性代谢性肝病等其他肝病。所有患者均在人工肝术前48 h内抽血检测血清AFP水平（由西部战区总医院医学检验科完成，使用美国Beckman Coulter公司生产的ACCESS全自动微粒子化学发光免疫分析仪及原装配套AFP检测试剂盒、标准液及质控液），给予常规综合治疗以及人工肝治疗，常规综合治疗包括保肝、抗病毒，补充白蛋白及血浆、凝血物质等支持疗法，人工肝治疗为血浆置换术。
2.人工肝血浆置换术：
血浆置换量为1 500～2 000 ml/次，置换血流速度为80～120 ml/min，血浆分离速度为30～60 ml/min，置换时间为2～3 h。置换前冲管使整个管道通路达到肝素化，置换中常规使用地塞米松抗过敏，术后予以鱼精蛋白静脉对抗肝素作用。置换过程中全程血压、心电监护，关注呼吸、体温情况，严密监测动静脉压。
3.统计学方法：
使用PASW18.0用于分析资料，定量资料以均值±标准差（x bar±s）表示，定性资料采用频数及百分比表示；非正态分布的定量资料采用Mann-WhitneyU检验；通过Kaplan-Meier分析高APF组与低APF组患者短期死亡情况，使用受试者工作特征(receiver operating characteristic curve，ROC）曲线评价甲胎蛋白对于HBV-ACLF患者转归预测价值。P< 0.05时认为差异具有统计学意义。
结 果
1.患者临床资料：
2014年6月至2017年12月间，本研究收集了我院126例HBV-ACLF患者，其中有33例患者被排除，其中1例合并自身免疫性疾病，3例酒精性肝病，2例药物性肝损伤，2例因未查AFP，3例因肿瘤，22例因年龄大于60岁，最终93例纳入分析（图1）。男性82例，女性11例，年龄18～60岁，中位年龄42岁，平均（40.8±8.5）岁。
2.人工肝术后生存与死亡组中AFP水平的差异：
人工肝术后30 d存活率82%（77/93），病死率18%（16/93），AFP在生存组为（231.0±286.2）ng/ml，显著高于死亡组（76.4±104.7）ng/ml（U= 321.5，P= 0.002）；人工肝术后90 d存活率75%（70/93），病死率25%（23/93），AFP在生存组为（237.69±297.16）ng/ml，显著高于死亡组（103.13±116.99）ng/ml（U= 522.5，P= 0.01）；人工肝术后180 d存活率74%（68/93），病死率26%（25/93），AFP在生存组为（229.44±286.46）ng/ml，显著高于死亡组（136.34±2.9.29）ng/ml（U= 590.5，P= 0.02）（图2）。
3. AFP水平对患者预后的预测价值：
ROC曲线分析提示人工肝术后30、90、180 d标准曲线下面积（area under the curve，AUC）分别为0.739，0.675，0.653，预测30 d生存情况，其ROC的AUC（95%可信区间）为0.739（0.611～0.867），当AFP为73.61 ng/ml时，灵敏度为69%，特异度为75%；预测90 d生存情况，其ROC的AUC（95%可信区间）为0.675（0.550～0.801），当AFP为73.61 ng/ml时，灵敏度为70%，特异度为65%；预测180 d生存情况，其ROC的AUC（95%可信区间）为0.653（0.524～0.781），当AFP为65.5 ng/ml时，灵敏度为75%，特异度为60%（图3）。
4. AFP水平对人工肝术后30、90、180 d生存预测价值：
AFP中位数为110 ng/ml，以AFP≥110 ng/ml为高AFP组，共47例，AFP水平范围为（110～1455.7）ng/ml，平均（360.6± 307.2）ng/ml；AFP < 110 ng/ml为低AFP组共46例，AFP水平范围为（2.42～105）ng/ml，平均（44.89±33.5）ng/ml。生存分析发现高APF组生存时间在人工肝后30 d（P= 0.01）、90 d（P= 0.04）及180 d（P= 0.028）均显著高于对应的低APF组（图4）。
讨 论
HBV-ACLF病情凶险、并发症多、治疗困难、病死率高，且存在免疫损伤、内毒素血症、微循环障碍，营养、内环境较差，会阻碍肝细胞自我修复及再生。因此，减轻肝脏炎症及坏死、促进肝细胞自我修复及再生对患者预后至关重要。
在无法进行肝移植的情况下，使用人工肝支持系统暂时替代肝脏的部分生物学功能；非生物型人工肝被证明行之有效，其中血浆置换在临床应用较为成熟，其治疗的原理是通过血浆分离设备把肝衰竭患者体内含大量有毒物质和代谢产物的血浆等量置换成正常人血浆，达到清除胆红素、内毒素、炎性因子等的目的；而且正常人血浆富含凝血因子和白蛋白，能维持内环境稳定，同时能够促进肝细胞再生，有助于肝脏功能的恢复。
如果患者肝脏即使在人工肝血浆置换术后也无法有效自我修复及再生，治疗效果差，会导致大量血浆及医疗资源浪费；目前有关评估人工肝血浆置换术后生存研究报道较少。我们前期研究发现，作为评价肝脏再生能力的重要指标AFP，在排除肝癌后，高AFP提示良好预后[9]。既往研究发现，年龄的差异在幸存者和死亡有不可忽视的作用[11]，老年患者的身体功能减弱，功能性肝细胞数量可能低于年轻人，因此本研究排除大于60岁患者进行分析。结果发现人工肝术前AFP在术后30、90、180 d生存组均显著高于死亡组；ROC曲线分析提示血清AFP能够较好预测患者的预后；高AFP患者术后30、90、180 d生存率及生存时间均显著高于低AFP组患者；提示高AFP在人工肝血浆置换术后与较好预后密切相关，血清AFP可对人工肝血浆置换术后预后初步判断，作为人工肝血浆置换术时机及患者选择具有重要价值。
AFP是一种胚胎时期及机体病理状态下产生的生物蛋白质。伴随着细胞分裂的旺盛过程，当人体发育成熟时AFP分泌减少；AFP也被认为是肝损伤条件下增殖肝干细胞的生物标志物，除外肿瘤患者，与肝组织的修复与肝细胞再生表现为AFP升高[13-15]；且AFP受临床治疗措施干扰较少，能较为真实地反映患者肝脏再生功能。如果持续低AFP则提示肝脏自我修复及再生能力差，最终会导致患者死亡。
总之，本研究发现人工肝术前血清AFP是术后预后的重要指标，值得临床推广应用。
参考文献
[1] Moreau R, Jalan R, Gines P, et al. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis[J]. Gastroenterology, 2013, 144(7): 1426-1437, 1437 e1421-1429. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.02.042.
[2] 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组. 非生物型人工肝治疗肝衰竭指南(2016年版)[J]. 中华临床感染病杂志, 2016(9): 97-103. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2016.02.001
Liver Failure and Artificial Liver Group, Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. Guideline for non-bioartificial liver support systems in treatment of liver failure: 2016 update[J]. Chin J Clin Infect Dis, 2016, 9(2): 97-103. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2016.02.001.
[3] Hostee A, Dhondt A. Clinical review: use of renal replacement therapies in special groups of ICU patients[J]. Crit Care, 2012, 16(1): 201. DOI: 10.1186/cc10499.
[4] Nyberg SL. Bridging the gap: advances in artificial liver support[J]. Liver Transpl, 2012, 18 Suppl 2: S10-14. DOI: 10.1002/lt.23506.
[5] Du WB, Li LJ, Huang JR, et al. Effects of artificial liver support system on patients with acute or chronic liver failure[J]. Transplant Proc, 2005, 37(10): 4359-4364. DOI: 10.1016/j.transproceed.2005.11.044.
[6] Sen S, Williams R, Jalan R. The pathophysiological basis of acute-on-chronic liver failure[J]. Liver, 2002, 22( Suppl 2): 5-13. DOI: 10.1034/j.1600-0676.2002.00001.x
[7] Kamath PS, Kim WR; Advanced Liver Disease Study Group. The model for end-stage liver disease (MELD)[J]. Hepatology, 2007, 45(3): 797-805. DOI: 10.1002/hep.21563.
[8] Aguirre-Valadez J, Torre A, Vilatobá M, et al. Indications for liver transplant[J]. Rev Invest Clin, 2014, 66(6): 534-546. DOI: 10.1002/9781118898536.ch31.
[9] Wang X, Shen C, Yang J, et al. Alpha-Fetoprotein as a Predictive marker for patients with hepatitis B-related acute-on-chronic liver failure[J]. Canadian J Gastroenterol Hepatol, 2018, 2018: 1-6. DOI: 10.1155/2018/1232785.
[10] 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组, 中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组. 肝衰竭诊治指南(2012年版) [J].中华肝脏病杂志, 2013, 21(3): 177-183. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2013.03.006.
Liver Failure and Artificial Liver Group, Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association; Severe Liver Disease and Artificial Liver Group, Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Diagnostic and treatment guidelines for liver failure (2012 version)[J]. Chin J Hepatol, 2013, 21(3): 177-183. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2013.03.006.
[11] Bernal W. Acute liver failure: review and update[J]. Int Anesthesiol Clin, 2017, 55(2): 92-106. DOI: 10.1097/AIA.0000000000000141.
[12] Katoonizadeh A, Laleman W, Veralype C, et al. Early features of acute-on-chronic alcoholic liver failure: a prospective cohort study[J]. GutiCritical care (London, England), 2010, 59(11): 1561-1569. DOI: 10.1136/gut.2009.189639.
[13] Jain S K, Rohatgi A, Raman KK, et al. Study of serum prealbumin and serum alpha fetoprotein in cases of fulminant hepatic failure[J]. J Assoc Physicians India, 1995, 43(7): 462-463.
[14] Murray-Lyon IM, Orr AH, Gazzard B, et al. Prognostic value of serum alpha-fetoprotein in fulminant hepatic failure including patients treated by charcoal haemoperfusion[J]. Gut, 1976, 17(8): 576-580.DOI: 10.1136/gut.17.8.576.
[15] Varshney A, Gupta R, Verma SK, et al. Alpha-fetoprotein as a prognostic marker in acute liver failure: a pilot study[J]. Trop Doct, 2017, 47(3): 202-205. DOI: 10.1177/0049475516653891.