《肝病研究》干扰素联合恩替卡韦，可进一步提高慢乙肝临床治愈率
近年来基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的联合治疗策略提升慢乙肝临床治愈率的循证医学证据越来越多。随着慢乙肝指南的更新和临床治愈专家共识的发布，基于PEG IFNα的多靶点联合治疗慢乙肝的理念已逐渐被专家关注和认可。我国华中科技大学同济医学院附属同济医院宁琴教授团队的一项关于PEG IFNα-2b（派格宾®）联合治疗慢乙肝核苷经治患者的临床研究——Anchor研究继2017年应邀美肝会口头交流后，2019年再次应邀口头交流。2019年11月11日，第70届美国肝病研究学会（AASLD）年会期间，吴迪副教授做了精彩的口头报告，现场交流环节与会专家进行了热烈讨论。
吴迪副教授代表团队做大会口头报告
会后，本刊特邀请宁琴教授在AASLD年会现场为我们具体介绍了Anchor研究的最新结果及其后续规划，并且分享了关于慢乙肝临床治愈的心得和宝贵经验。现将其内容整理成文，供广大医学同道学习交流。
Anchor研究的最新结果
宁琴教授：Anchor研究是针对我国慢乙肝临床治愈需求而设计。我们希望那些已经取得了基本治疗目标的患者能够通过优化的治疗方案实现更高的临床治疗
目标。该方案是OCEAN海洋计划的重要部分，是在 OSST，New Switch， Endeavor等研究的基础上，期望通过强有力的病毒抑制与以PEG IFNα为基础联合GMCSF的多靶点的免疫调节联合治疗及延长疗程而进一步提升慢乙肝患者的临床治愈率。
研究纳入接受抗病毒治疗1年以上，HBV DNA<1000 copies/mL且HBsAg<3000 IU/mL的慢乙肝患者，随机1:1:1分成3组：组1（ETV单药治疗，96周）、组2（ETV + PEG IFNα-2b治疗48周后PEG IFNα-2b单药治疗至96周）和组3（ETV + PEG IFNα-2 b + GM-CSF治疗48周后PEG IFNα-2b单药治疗至96周），三组均随访24周，主要疗效指标为96周时HBsAg清除率（见图1）。
图1.研究设计流程图
在11月11日的AASLD大会上，吴迪副教授报告了Anchor研究最新96周的中期分析数据，相比48周和72周，临床治愈率得到了进一步提高。PEG IFNα-2b联合治疗组即组2和组3的HBsAg清除率显著高于组1（组2 vs. 组1：31.34% vs. 0.00%, P <0.0001; 组3 vs.组1：19.40% vs. 0.00%,P = 0.0003）。组2和组3的HBsAb阳性率高达30%，显著高于组1（组2 vs. 组1：31.34% vs 0.00%, P <0.0001; 组3 vs. 组1：28.36% vs. 0.00%, P <0.0001）。
图2.PEG IFNα-2b联合治疗组的HBsAg清除率显著增高
图3.PEG IFNα-2b联合治疗组的HBsAb阳性率显著增高
另外我们还发现，绝大多数患者ALT的波动发生在2ULN以下，且对于12周ALT <2ULN的患者，三联治疗（NA + PEG IFNα-2b + GM-CSF）可诱导更高的HBsAb阳性率（48.28%）。这些结果提示该治疗方案是安全有效的。
图4.NA、PEG IFNα-2b、GM-CSF三联治疗可诱导更高的HBsAb阳性率
PEG IFNα在慢乙肝临床治愈中扮演重要角色
宁琴教授：随着丙型肝炎实现治愈，慢乙肝的临床治愈也是当前非常迫切的问题。Anchor研究的结果给予我们非常大的鼓励，部分慢乙肝患者是可以治好的（功能性治愈）。作为干扰素的研究，Anchor研究纳入患者249例，可以说样本量不算小，但是真正应用到临床，我们还会继续扩大研究的样本量进行验证，这就是当前我们迫在眉睫的一项工作——COST研究。
在国家“十三五”重大传染病专项的支持下，也在各方企业的共同努力下，包括厦门特宝为我们的该项研究提供的大力支持下，我们目前正在开展的COST研究已完成1500例患者的入组，预计在2020年的上半年将会有初步的研究结果。这项前瞻性研究也是对于我国专家基于OSST、Endeavor、New Switch、Anchor等多项RCT研究提出的《慢性乙型肝炎功能性治愈专家共识》进行的真实世界的验证，为广大临床医生和慢乙肝患者服务。
其实，大可不必这么麻烦，乙肝新药TAF替诺福韦二代，已经在临床上多个实例证明，通过正规的乙肝TAF单药抗病毒治疗，很多患者都达到了临床治愈的效果。
圣地亚哥 - 根据肝病专家的说法，对替诺福韦地索普西 富马酸盐（TDF; Viread，Gilead Sciences）特别可能患有骨和肾损伤的乙型肝炎患者可能会转用替诺福韦艾拉酚胺。
来自芝加哥大学医学中心拉什的医学博士Nancy Reau说：“如果你有肾脏或骨毒性高风险的人，或者你注意到他们正在经历衰退，那么通过改用其他形式的TAF，你可能会看到一些改善，”然而，Reau指出，TAF并非没有风险，在实践中转换药物”。在26项初治和抗逆转录病毒转换试验的汇总分析中，研究人员发现服用TAF的患者骨质和肾脏生物标志物更好，肾脏不良事件更少。
TDF是替诺福韦的酯类前体药物，在2008年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于慢性乙型肝炎感染后迅速成为一线治疗药物。它于2001年被批准用于HIV-1。
从TDF到TAF，结构上做出了很大的进步，这使得TAF具备更好的血浆稳定性，能直接靶向递送至肝脏，以较低剂量时即可达到相似的抗病毒活性、全身暴露减少，因此可以减少肾脏和骨骼毒性的下降。
《中国慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》将TAF列为一线推荐用药
TAF在2016年被美国FDA批准，2017年1月09日获得欧洲药物管理局批准，
印度Mylan制药在2017年12月11日获得美国吉利德原厂授权的仿制版，印度本土全 球 药 房跨境中国在 线平台中的TAF印度版和国内版的抗病毒效果是相同的，唯一不同的是价格，有关印度仿制药效果如何，小编在此不说太多，因为大家都懂，在今年9月份中国4+7医保采购中，印度仿制药已经中选中国医保目录，所以对此，印度仿制药的质量是值得我们相信的。
圣地亚哥 - 根据肝病专家说：将来，我们希望能通过固定的疗程取得乙肝的临床治愈、甚至是病毒学治愈（清除cccDNA甚至是整合的病毒基因片段），在未来的新治疗手段中，TAF或许会作为基础用药继续发挥作用[20]。希望以此为起点，有朝一日慢乙肝的治疗和丙肝一样，每天一片药物，短期内治愈。