这个新的遗传性肝病，了解一下

暨南大学附属第一医院

钠牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）缺陷病是SLC10A1双等位基因突变导致的一种新的遗传性胆汁酸代谢病，在我国可能并不罕见。NTCP缺陷病以儿童期显著而持续性的高胆汁酸血症为主要临床特征，并可能参与新生儿高胆红素血症、婴儿早期胆汁淤积症和妊娠胆汁淤积症的形成。NTCP缺陷病目前缺乏特异性治疗手段，但通常预后良好。SLC10A1基因分析有助于该病患者及时确诊，同时避免不必要的检查和干预。

1 NTCP及其编码基因SLC10A1

NTCP是一种表达于肝细胞基侧膜的转运蛋白。在结构上，成熟NTCP是一种分子量约为55 kD的糖蛋白，而非糖基化NTCP含349个氨基酸残基，有9个跨膜结构域，分子量约为37 kD。NTCP主要功能是作为溶质载体10（SLC10）家族的重要成员之一，以钠依赖方式，将结合型胆汁酸从血浆摄取入肝细胞，在胆汁酸肠肝循环中发挥重要作用。此外，某些甾体激素、甲状腺激素、药物以及药物与胆汁酸的结合体也是NTCP摄取的底物。近来研究发现，NTCP还是HBV和HDV进入肝细胞的受体。

NTCP的编码基因SLC10A1位于染色体14q24.2，全长约21.9 kb，其编码区由5个外显子和4个内含子构成，转录产物长2049 bp，包含一个1050 bp的开放读码框；非编码区除了5′ 和3′ 非翻译区，还包含一个长约1.2 kb的启动子区域，而5′非翻译区和启动子区域含多种顺式调控元件，其中CEBP-β和HNF3β已经被证实参与人类SLC10A1基因表达的调控。

2 变异p.Ser267Phe的致病性及其重要意义

体外功能学研究已经证实，人类SLC10A1基因高频变异p.Ser267Phe虽然不影响NTCP对硫酸雌酮的摄取能力，但是会导致其摄取胆酸和牛磺胆酸的功能几乎完全丧失。同源肽氨基酸序列比较排序结果表明，人NTCP分子的第267位丝氨酸在不同物种中高度保守，而SIFT、Polyphen-2 和MutationTaster等生物信息学软件预测也均提示p.Ser267Phe变异具有致病性。近年来，临床实践中越来越多的p.Ser267Phe变异纯合子患者被发现存在显著而持续的高胆汁酸血症，证实该变异是一个足以影响NTCP胆汁酸摄取功能的致病性变异。

需要指出的是，p.Ser267Phe在我国乃至东亚人群中属于高频变异。有研究证实，该变异的等位基因频率在广州小样本健康志愿者中为4.7%(7/150)，在广州另一医院健康志愿者中高达10.9%(400/3656)，而在中国、韩国和越南人群中分别达到了7.4%(23/312)、3.1%(9/294)和9.2%(28/306)。根据千人基因组计划的研究数据，该变异的等位基因频率具有明显种族差异，在非裔/欧裔美国人和西班牙语人群中阴性，而在东亚人群频率较高；在我国华南汉族和傣族以及越南人群中，该变异等位基因频率分别高达8%、12%和11%，提示NTCP缺陷病可能影响我国华南0.64%的汉族人群和1.44%的傣族人群，以及1.21%的越南人群。由于该变异在抵抗HBV感染方面的优势，其在东亚人群中的高等位基因频率被推测是进化过程中正向选择的结果。

SLC10A1高频变异p.Ser267Phe致病性的确定，显然对于东亚，尤其我国华南地区广大NTCP缺陷病患者的确诊和管理具有重大意义。另一方面，该变异在我国人群中的高等位基因频率，导致很多二代测序机构在分析检测数据时将其默认为不具有致病性的单核苷酸多态性，从而导致NTCP缺陷病患者的漏诊，这一点应该引起学界足够重视。

3 NTCP缺陷病的临床表现和SLC10A1变异谱

国际首例NTCP缺陷病患儿由荷兰学者Vaz等在2015年报道。作为一种新的遗传性胆汁酸代谢病，本病临床表型和SLC10A1基因型特征需要深入研究总结。截至2019年5月，国内外文献共报道NTCP缺陷病患者24例，其中儿童和成人患者分别为10例和14例，其共同临床特点为高胆汁酸血症，遗传方式符合常染色体隐性遗传特征。作为NTCP缺陷病的重要代偿机制，肝细胞基侧膜有机阴离子转运蛋白异二聚体OATP1B1/1B3除了摄取胆红素，还能够以非钠依赖性方式摄取胆汁酸，而该二聚体的发育成熟在人类中呈明显的年龄依赖性，从新生儿到婴儿再到儿童期其表达量逐渐增多，并在7岁后稳定于成人水平。最近有动物实验表明，由于OATP1B1/1B3的强大代偿作用，即使用Myrcludex B特异性抑制NTCP的胆汁酸摄取功能，小鼠血浆总胆汁酸水平也能够维持正常。因此，可以预测NTCP缺陷病患儿原本显著升高的血浆总胆汁酸水平，可能随着年龄增长而逐渐改善，到成人期接近正常，甚至在空腹等特定条件下偶尔出现正常检查结果。此外，本病成人患者普遍缺乏阳性症状和体征，但个别患者被诊断为妊娠胆汁淤积症，甚至因此选择剖宫产。而部分NTCP缺陷病患儿表现为新生儿高胆红素血症或者婴儿早期胆汁淤积症，个别患儿因此接受腹腔镜甚至剖腹探查等创伤性检查，这可能与新生儿期/婴儿早期胆红素来源丰富而OATP1B1/1B3功能尚未成熟有关。

在已报道的NTCP缺陷病患者中，SLC10A1基因变异c.800C＞T(p.Ser267Phe)最常见, 尤其在我国患者中，其等位基因频率高达95.5%(42/44)，在SLC10A1变异谱中占据绝对优势。此外，还检测到c.755G＞A(p.Arg252His)、c.263T＞C(p.Ile88Thr)和 c.615_618del (p.Ser206Profs*12)等其他SLC10A1变异类型。随着本病患者确诊数量增多和更多新的致病性SLC10A1变异类型的发现，对NTCP缺陷病患者临床表型和SLC10A1变异谱的科学认识也会更趋全面和深入。

4 诊断和鉴别诊断

NTCP缺陷病目前缺乏成熟的临床和生化诊断标准。在新生儿期高胆红素血症和婴儿早期胆汁淤积症基础上显著而持续性的高胆汁酸血症提示本病，SLC10A1基因分析发现双等位基因致病性变异是可靠的确诊依据。

NTCP缺陷病应注意与生理性淤胆相鉴别。生理性淤胆是指新生儿甚至婴儿血清总胆汁酸水平高于健康成人的现象。人类NTCP分子翻译后的糖基化过程大约在出生后满1岁时才能完全成熟，而糖基化对于NTCP在肝细胞基侧膜的正确定位至关重要，这被认为是对生理性淤胆的科学解释。Suchy等曾观察到甘胆酸和结合型鹅脱氧胆酸血清水平在新生儿中升高，并分别持续至4月和6月龄才降至大龄儿童餐后水平。Kawasaki等发现，新生儿出生后血清总胆汁酸逐日上升，至出生后6 d达峰值（27.1±8.6）μmol/L，并持续至1月龄（27.1±10）μmol/L，之后逐渐下降，并在 4~6 岁时降至（6.3±1.8）μmol/L，与成人总胆汁酸水平相当。Polkowska等观察到类似现象：新生儿期总胆汁酸水平为（19.6±5.2） μmol/L，1月龄时达峰值（22.2±5.1）μmol/L，之后缓慢下降至成人水平（5.1± 2.9）μmol/L。

有研究发现，人类SLC10A1基因高频变异p.Ser267Phe不但导致NTCP无法摄取胆汁酸，而且消除了HBV或HDV感染肝细胞的能力，说明以上病毒感染肝细胞与NTCP摄取胆盐具有重叠的分子基础，而病毒感染可能干扰NTCP的正常功能。临床实践中也发现，某些HBV携带者血清总胆汁酸水平升高，但SLC10A1基因分析并不支持NTCP缺陷病诊断，说明在人体内HBV确实可以干扰肝细胞的胆汁酸摄取功能{。HBV标志物检测和SLC10A1基因分析，可有效区分NTCP缺陷病患儿和HBV携带者状态。

此外，伴有显著而持续性高胆汁酸血症的新生儿高胆红素血症、婴儿早期胆汁淤积症和妊娠胆汁淤积症患者，均有必要通过SLC10A1基因分析，以排除NTCP缺陷病可能。

5 治疗及结局

目前NTCP缺陷病尚缺乏特异性治疗药物，对症支持治疗是主要的管理手段，一般不需要创伤性的检查或治疗。部分患儿存在锌和维生素D的缺乏，需要及时纠正。本病新生儿期高胆红素血症是以间接胆红素升高为主，光疗等常规治疗方法效果理想。婴儿早期胆汁淤积症多为暂时性，会随着年龄增长而逐渐消失。本病在部分孕期女性表现为妊娠胆汁淤积症，但剖宫产的必要性需要谨慎评估。

目前文献报道的NTCP缺陷病患者短期临床结局均良好，迄今未发现因本病出现死亡或者肝硬化等严重预后的报道。然而，本病患者高浓度血浆总胆汁酸水平对人体健康有何影响？妊娠期是否会影响胎儿发育？本病肝脏病理和血清GGT水平改变有何特征？是否存在肝外表现？其远期预后如何？诸多问题，均有待今后深入研究解决。

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引证本文：宋元宗. 钠牛磺胆酸共转运多肽缺陷病的发病机制、临床表现及诊疗进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(8): 1690-1692.