病毒性肝病王国的兴衰史（四）——戊型肝炎的哀乐人生
肝病帝国是疾病国中的强国，几个世纪以来一直兴盛不衰，每年造成人类相关的死亡人数在疾病国中名列前茅。肝病帝国由众多的诸侯国组成，主要由六大诸侯国：病毒性肝病诸侯国、自身免疫性肝病诸侯国、酒精性脂肪性肝病诸侯国、非酒精性脂肪性肝病诸侯国、药物性肝病诸侯国和遗传代谢性肝病诸侯国，其它还有一些叫不上名字的不起眼的小国。本世纪以前病毒性肝病王国一直傲立群雄，是肝病帝国中最强大的诸侯国，尤其是在贫穷落后的第三世界国家，病毒性肝病独霸一方已经几百年了。从今天起，我们将走进肝病帝国，逐一来了解认识一下肝病王国的兴衰史。
· 病毒性肝病王国 ·
病毒性肝病国的国王生养了几个儿子：甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)，还有庚型肝炎病毒（HGV），但HGV因为性格懦弱，基本没有致病性，在人类眼中算是已经夭亡；而HDV是个残疾，没有生存能力，必须依赖二哥HBV才能存活，在此文中也不做介绍。
几个儿子性格迥异，国王对于他们寄予厚望，希望他们将来能够不负重托，使病毒性肝病王国继续世世代代兴旺发达下去。这一天，老国王将几个儿子叫到跟前，颤巍巍地说：我老了，没有什么财富留给你们，唯有祖宗传下来的这片土地上几十亿人类的肝脏。100年后，你们谁感染的人类最多，拥有的面积最大，这个国家就交给谁。
100年后几个儿子的状况差异巨大，让我们逐一走进他们了解一下。
今天，让我们来了解一下病毒性肝病王国最后一个比较有作为的儿子——戊型肝炎病毒（HEV）。
对于HEV来说，出生在肝病帝国这样一个显赫的家族是一件值得庆幸的事情。从小目睹HAV、HBV和HCV三位大哥勤奋好学、精明强干，占据肝病国的大半壁江山，HEV也因此耳濡目染，深得父亲和哥哥们的真传。他反复琢磨了几个哥哥入侵人类肝脏的路径和各自的优劣，最后提炼了一套自己的心法，这让他在近些年日益没落的病毒性肝病帝国中逐渐站稳了根基，以下的事实可以说明：据世界卫生组织的数据，全世界每年大约有2000万人感染HEV，大约有5万人死于这种疾病；自2003年以来中国戊肝发病呈上升趋势，在许多地区戊肝发病在成人急性病毒性肝炎中已居首位，所占比例自2003年的8.85%上升为2009年的31.62%。
由此可见，这些年HEV取得了相当不俗的成绩！
近期，HEV再次大大地出了一回风头！让我们来瞧一瞧究竟是咋回事：
今年5月15日，香港卫生防护中心公布了三宗正在调查的人类感染大鼠戊型肝炎的病例。这是继去年发现全球首宗鼠传人戊型肝炎个案之后，香港再次确诊的3宗个案。目前全球的大鼠传给人戊型肝炎大约6例，其中香港就报道了5例。
医学专家也懵了，啥？大鼠戊型肝炎理论上是在鼠间传播的，怎么现在出来鼠传人了？
那，让笔者再来科普一下：哺乳动物身上的HEV可以分成4类，每个类型感染的宿主不一样。通常来说A型感染人，而C型感染鼠（因此C型也叫大鼠HEV)。一般来说，C型这种大鼠HEV是不会感染人类的，因为人和鼠差别大，病毒适应不过来。因此，这次香港发生的C型HEV感染人，就很匪夷所思了。专家认为，出现这些罕见的病例很有可能是这种病毒已经发生了变异，变得可以寄宿在人身上了。香港大学微生物系教授袁国勇警告，动物病毒转移至人类身上，就有机会爆发疫情，这种情况或许是大爆发前的信号。大鼠戊型肝炎很可能通过粪-口途径传播给人类（即吃了被老鼠污染的食物致病）。对于大鼠传人戊型肝炎，预防是目前最有效的方法。疾控专家告诫外出旅行者要注意选择干净卫生的餐厅，注意个人卫生，保证食物不要被污染，少去老鼠出没区域，离得越远越好。
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如今，功成名就的HEV在肝病帝国尤其是病毒性肝病王国中的地位日益稳固。尽管目前风头日盛，深得国王和臣民的尊敬，但回首
往事，让他心惊肉跳如同遭遇梦魇般的遭遇也不是没有：
一是自己被人类科学家发现之日。1983年的一天，正值青春期的HEV玩性大发，他带领大队人马大摇大摆地玩捉迷藏游戏，从一个戊肝患者的肝脏经胆汁排出到其粪便中，结果乐极生悲，人类的科学家Balayan等人用免疫电镜从这个患者的粪标本中发现了HEV。紧接着，1989年另一个人类科学家Reyes等人用分子克隆技术，获得了HEV cDNA克隆全长基因组，并正式命名该病毒为戊型肝炎病毒(HEV)。那一刻，HEV遭受了生平第一次毁灭性的打击，他万念俱灰，如同僵尸一般，麻木而迟钝，几乎没有任何感觉，他真希望就这样昏睡过去不再醒来。可是国王心痛他，把他接回家精心照料，HEV才逐渐康复，加上几个哥哥热情地开导和鼓励，HEV终于康复了。那之后他似乎变了个样，少了很多少年骄矜之气，多了些成熟和沉思。
人类的智慧是无穷无尽的，一旦被发现，HEV的原貌就很快被科学家揭露了：
HEV外观呈球形，无包膜，身高为32-34纳米，其核心基因组为单股正链核糖核酸（RNA),属于萼状病毒（Calicivirus)科。HEV主要在肝细胞内繁制，通过胆汁排到肠道，并持续存在至丙氨酸氨基转移酶(ALT)恢复正常。在感染HEV后2-3周后出现保护性的中和抗体，该抗体可保持终身，因此人一生中只得一次戊型肝炎。夏秋季是发病高峰季节，多发生在雨季或洪水过后。
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如今，人们早已认识到HEV同HAV具有相同的传播途径，感染人体后同HAV一样，也十分喜欢藏在感染者的粪便，还有尿液中，随粪便和尿液排出而污染食物或水源，在食物或水源消毒不严格的情况下，经口摄入后通过消化道而感染另外一个人。同HAV随性贪玩喜欢欺负小朋友不同，HEV总结的心法是：欺凌弱病残。因为免疫力正常的健康人群感染HEV后临床上症状比较轻，很快康复，让HEV缺乏成就感，所以HEV更看重的目标患者是那些同时合并比较严重的基础疾病的体弱多病者，如慢性活动性肝炎肝硬化、糖尿病、慢性阻塞性肺部疾病（肺气肿/肺心病）等，还有孕妇。这些慢性病患者或年老体弱的患者如果一旦被HEV偷袭成功的话，很容易发展成为重症肝病，甚至肝衰竭，也可能会慢性化，与未感染者相比有很高的死亡率。临床上最常见的是慢乙肝和/或肝硬化的基础上合并HEV感染时肝衰竭发病率和死亡率都明显增加，内科保守治疗效果不佳，很多时候肝移植是患者唯一的选择。
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另外一件给HEV造成沉重打击的事请是人类研发出了戊肝疫苗。
就在HEV的事业逐步兴盛之际，一个消息如同惊雷划破了病毒性肝病王国黑漆漆的夜空——中国科学家研发出了预防HEV的疫苗。1998年，厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心夏宁邵教授的团队，开始了戊肝疫苗的研究，2004年研制出世界上第一个戊肝疫苗——“益可宁”，并获准在人体中开展临床试验。2007年在江苏开始第三期临床试验，约12万名志愿者参与，是迄今全世界规模最大的疫苗三期临床研究，于2009年全部完成。第三期临床试验人群中，半数使用了疫苗，另外半数人使用了安慰剂（即不含任何药理成分的制剂或剂型，外形与真药相像）。在注射完疫苗后的一年内，使用安慰剂的受试者中有15人感染了戊型肝炎，而使用疫苗的人中没有。2012年“益可宁”在厦门正式上市。
“益可宁”的研发历时14年，花费5个亿，参与的高校和企业科研人员有200多名。由夏宁邵教授领衔的戊肝疫苗课题组先后在国际知名学术刊物发表26篇学术论文，其临床试验结果于2010年8月发表于国际著名医学刊物《柳叶刀》，并迅速得到中外同行的广泛认可和赞誉。这一戊肝疫苗的最关键发现和技术均由厦大研究人员自主完成，是我国罕见的拥有核心自主知识产权和高度垄断性的源头创新性生物药物，被国际医药领域科学界和产业界誉为“全世界戊型肝炎防控领域的一个重大突破”。
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厦大制造的这支疫苗是利用基因工程技术成功研制出的，它也是世界上第三个基因工程病毒疫苗，其他两个分别是乙肝疫苗和宫颈癌疫苗。该发明专利及其在诊断上的应用成果获2010年度国家技术发明二等奖，该预防性疫苗在2011年获得国家一类新药证书和注册批件，成为全世界第一个获准上市的戊型肝炎疫苗。
夏门大学的戊肝疫苗研发团队正在积极把疫苗推广应用于育龄妇女、学生、老年人等高危人群的预防，同时积极与世界卫生组织及其他国际公益组织合作，争取使该疫苗能尽快造福于其他戊肝高流行国家和地区的民众。
因为HEV造成的显而易见的危害，尽管已经有有效的疫苗问世，人类的科学家对于HEV依然没有放松警惕。另有一个科学家研究团队收集了来自世界各地的环境和流行病学数据，并以此制作了一张地图，该地图显示了戊型肝炎爆发的高危区域，为研究和预防戊型肝炎开辟了新的途径。研究显示在欧洲、中国、日本和北美，人们感染HEV的主要方式是吃未煮熟的猪肉，由此产生的疾病通常不会致命。然而，在墨西哥、印度、非洲和大多数亚洲国家，HEV是通过接触来自河流或受粪便污染的水源而感染的。戊型肝炎流行对孕妇尤其致命，通常发生在大雨、洪水后或数月干旱之后。这一研究为有针对性地采取措施控制HEV传播提供了强有力的依据。
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戊肝疫苗的成功研发和上市意味着HEV有了很强的克星和对手，临床试验结果表明注射疫苗以后的保护性很好，如果疫苗一旦广泛接种，意味着HEV几十年奋斗夺取的地盘将毁于一旦。HEV为此常常茶饭不思、惶惶不可终日，产生了很强的生存危机感！
当然，在真实世界当中，一支疫苗从研发成功到大规模临床应用还有很长的路要走。我们相信，随着HEV疫苗在真实世界的广泛应用，其安全性和有效性将得到进一步验证，人类控制甚至消灭HEV的梦想有一天终将变成现实！
祝愿世界早日没有戊肝！
来源：大医小护
作者：深圳市第三人民医院
肝病二科 王方
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