基因突变＆慢性肝病 赶紧来看看

原创：肝胆医生蒋贝格

新英格兰杂志研究新进展：HSD17B13基因突变体，导致黑人与拉丁裔族的慢性肝病种族差异。

原发性肝细胞癌( HCC)是全球性的恶性肿瘤，在全球恶性肿瘤发病率中排第五位,在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二。HCC在我国高发，[1]新英格兰杂志于今年4月份发表了一篇最新的关于肝癌全球发病率和死亡率分布的统计调查数据，可以看出肝病在全球均有分布，其中中国、美国以及以及大西洋东岸的部分非洲地区发病率相对较高，而我国的肝癌发病率和死亡率在全球最高。那么造成这种地域和种族差异性的原因是什么呢？解决这个问题，或许能为我国肝癌研究和治疗提供一定的思路。

不同种族之间慢性肝病的发病率不同吗？

答：肝癌是由慢性肝病发展而来，慢性肝病是一种很常见的慢性疾病，也是一种在世界范围内广泛分布的，但是不同种族之间慢性肝病的发病率却有所不同。比如在拉丁裔族群中慢性肝病发病率很高，但在黑人中它的发病率却很低，这一种族差异性一直以来都让很多科学家不解。Abul-Husn等人于2018年11月在新英格兰杂志上发表的一篇简报或许能部分解释这一差异性。

这篇简报中介绍了编码羟基类固醇17-β脱氢酶13基因（HSD17B13）的一些剪切突变体。在Abul-Husn等人的研究中最先被发现是A192fs（rs72613567），它是HSD17B13基因的一种剪切突变体，剪切点发生在终止密码子之前，使得翻译过程无法正常终止，翻译出来的蛋白也失去了正常的结构和功能（图A）。该基因被证明对于慢性肝病有长期保护作用。

突变基因对肝脏的保护作用

顺着HSD17B13基因突变体的方向，研究人员很快又鉴定出来了另一种突变体（c.573delC，s143404524），该突变体丢失了第573位的一个胞嘧啶脱氧核苷酸（C），使得转录出来的mRNA的192位密码子处发生了移码，也就是说从192位密码子开始后面所有的密码子都发生了改变，这导致翻译过程提前终止，翻译出来的蛋白（p.Ala192LeufsTER8）也丧失了功能。并且研究发现，在黑人中该等位基因的频率大概为18.7％，而在拉丁裔族中大概只有2.4％，在白人中频率更低，只有0.2％。可以看出来A192fs(rs143404524) 这种突变基因也可以对慢性肝病产生保护作用。

同时，在调整年龄、性别和体重指数后发现，患有慢性肝病的成年黑人中A192fs突变基因的频率比达拉斯心脏研究中的黑人对照组中的频率要低，而在一个儿童肝病研究中的拉丁裔族慢性肝病儿童与在肥胖诊所中选择的拉丁裔族对照儿童相比，前者A192fs突变基因频率也比后者要低（图B）。结果表明，在正常组A192fs比例高，肝病组A192fs比例低，证明了这种突变基因对肝脏的保护作用。

那么这些突变体对慢性肝病起保护作用的机制是什么呢？

答：羟基类固醇17-β脱氢酶13（HSD17B13）是一种主要存在于肝脏脂滴的酶，目前尚不清楚它的生理功能，可能参与了脂肪酸的合成以及性激素的代谢。那么HSD17B13基因突变体对慢性肝病的保护作用是不是也跟脂肪酸有关呢？

Abul-Husn等人也对猜想这个进行了验证。他们利用达拉斯心脏研究中的人群做了一个对照实验，发现这些基因突变与肝脏甘油三酯的含量之间并没有关联（P = 0.67，无显著性意义）。这说明，HSD17B13基因突变并不能减低肝脏甘油三酯的含量，因此这些突变体可能是通过其他的一些途径来保护肝脏的，具体是哪些途径，还有待进一步的研究。

专家提示

可以肯定的是这个基因一定有除了调节脂肪酸的合成之外的其他一些功能，弄清楚这些功能以及参与其中的信号通路和分子机制对于肝病的研究具有重大的意义，并且我们还可以根据这些机制找到合适的药物来防治慢性肝病。原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤，HSD17B13基因突变体在中国人群中分布又是怎么样的呢？搞清楚这些问题对中国肝癌防止具有重要意义！

蒋贝格：海军军医大学附属东方肝胆外科医院肝胆外科，博士，副教授，副主任医师。

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