药物性肝病的发生和预防

近年来，随着药物种类的不断增加，药物性肝病(druginducedliver disease，DILD)的发生率也相应增加，大约有1000余种药物可能导致肝脏损害[1]，药物性肝病占所有药物不良反应的9%，占肝炎的10%~40%，是爆发性肝功能衰竭的20%~50%。临床中很多亚临床型药物性肝病常常因为没有黄疸等表现而被忽视。体内主要的代谢场所在肝脏，因此也就成了各种药物不良反应的众矢之的。当肝功能不良时药物代谢必然受到影响，容易引起中毒。因此，对肝病病人用药须特别注意选择药物并掌握适当剂量。

药物性肝病的前驱症状，常有发热、恶寒、荨麻症样或麻疹样皮疹、瘙痒、关节痛或淋巴结肿痛。

严重者类似急性或亚急性肝坏死，发生出血倾向，腹水形成，肝昏迷以至死亡。

它的肝外表现，可有溶血性贫血，骨髓损伤、肾损伤，胃肠道溃疡、胰腺炎等以及嗜酸细胞增多、淋巴细胞增多。药物性肝病病理表现多种多样，肝内所有细胞均会受到药物的影响；而所有类型的肝损伤均可由药物引起。

1 、药物性肝病的发生

药物引起的肝损害：临床报告表明，对肝脏有损害的药物：抗结核药、抗肿瘤药、激素类药、中草药、中枢神经系统药、降血糖药等。对病史进行研究，具备以下前2条，加上后5条中任两个，诊断为药物性肝病。①服药后出现肝损害，停药后病情明显改善。②有一定潜伏期，多于1~4W内，少数可更长，甚至在停药后。③有肝损害病例和临床征象。④可伴有发热、皮疹、瘙痒、其他器官损害的表现。⑤周围血液中嗜酸粒细胞大于6%。⑥血清病毒学指示排除病毒感染。⑦再次给药后又出现肝损害。

采用回顾性调查的方法：利用病历室计算机检索，输入主题词“药物性肝病”，剔除不符者。查阅病历，均为院外感染者。记录服药史(药物种类、剂量、给药途径、症状出现时间、有无合并用药)、临床表现、实验室检查(血常规、肝功能、血脂、血凝功能、病原学检查)、B超及肝组织病理结果。

药物性肝病的范围：药物直接引起的肝损伤或有药物引起其他因素间接引起的肝损伤均属于药物性肝病范围。临床上可根据药物引起肝损伤的剂量关系分为：①剂量依赖性药肝：即随药物剂量增加其肝毒性增大。②非剂量依赖性药肝：即肝毒性与药物剂量的大小无平行关系。

药肝的病理变化：①肝细胞变性坏死：肝细胞坏死可分为点状坏死、局灶性坏死和片状坏死三类。根据药肝病程长短及肝实质的变化可分为急性肝炎、慢性活动性肝炎、迁延性肝炎、脂肪肝、肝纤维化和肝硬化等。②肝细胞的损害：以肝内胆汁淤积为主的肝损害。有些药物性胆汁淤积还与机体的免疫反应相关。

2、药物性肝病出现的原因

出现药物性肝损伤的危险性受到许多获得和遗传性因素影响，在诊断时应予以考虑。获得性因素包括年龄、性别、营养状态（肥胖促进氟烷引起的肝毒性）、怀孕（大多数四环素诱导的严重肝炎出现在静脉使用四环素的孕妇）、慢性酒精滥用、药物相互作用、肝外疾病。遗传性因素包括细胞色素P450酶的缺陷乙酰化作用和磺化氧化作用异常、谷胱甘肽合成酶缺陷、谷胱甘肽S－转移酶缺陷、免疫系统遗传变异等。此外已有或共存的肝病也可影响损伤的模型。

3、药物性肝病的治疗和预防

停用肝损害药物，并给予维生素、葡萄糖、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁、甘草酸制剂、熊脱氧胆酸、肝安等对症治疗，必要时给予人工肝(如血浆置换)治疗。在药肝治疗中，应尽量防止各种并发症，如发现感染、出血、脑水肿、肾衰、呼吸窘迫、肝性昏迷、爆发性肝衰竭，应尽量及早进行合理抢救。

临床报告显示：年龄在30~60岁患者中高达62.3%，与医务人员向患者交代使用药物的剂 量、给药时间、联合用药等方面的注意事项讲解不够及这部分人群对自己不够重视有关，应引起警惕。男性所占比例明显高于女性，男性可能易患药物性肝病，男女死亡率分别为12.39%和14.1%，相差不显著，说明预后与性别关系不大。

龙牙肝泰研发组田教授提醒：一般而言，保肝药物的选择应遵循简单、安全原则，忌大量、多种滥用，以免加重肝脏负担。特别是普通人群，对于各种保肝药物的药理机制和副作用不太了解，在没有诊断自身肝脏是否存在疾病，以及哪种疾病之前，就自行服用保肝药物，甚至将保肝药物作为解酒、护肝药物长期使用，不仅对肝脏无益，还容易贻误病情，导致更为严重的后果。