Cell | 非酒精性脂肪肝病或找到新靶点——线粒体与内质网协作失败会引发严重肝脏疾病
撰文 | 珊今
责编 | 兮
早在上世纪七十年代，人们就在电镜下观察到到了线粒体膜与内质网膜之间存在着紧密接触【1】，后来人们把这一部分组分称作线粒体内质网结构偶联(Mitochondria-associatedendoplasmic reticulum membranes, MAMs)。越来越多的研究表明，MAMs与钙信号调控、线粒体形态调控【2】、内质网应激【3】、神经退行性疾病【4】等都有密切联系。此外，MAMs在磷脂（Phospholipid）代谢中起着独特作用，磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine,PS）由内质网合成，需要经由MAMs运输到线粒体，在线粒体中PS可以转化成磷脂酰乙醇胺（Phosphatidylethanolamines, PE），又可以经由MAMs运回内质网进一步加工成磷脂酰胆碱（Phosphatidylcholines,PC）【5,6】。尽管在酵母中，研究人员已经发现了这种磷脂代谢可能的转运作机制【7】，但是在哺乳动物体内我们对这种转运作机制知之甚少。线粒体融合蛋白2（Mitofusion2,Mfn2）是在MAMs结构里起到物理连接作用的蛋白之一，研究表明线粒体外膜和内质网膜上的两个Mitofusin2分子可以形成二聚体从而将两者距离拉近【8】。
MAMS中磷脂酰丝氨酸（PS）、PE和PC合成示意图
2019年5月2日，来自巴塞罗那科学技术研究院的Antonio Zorzano与MariaIsabel Hernandez-Alvarez合作在Cell 上发表文章 Deficient EndoplasmicReticulum-Mitochondrial Phosphatidylserine Transfer Causes Liver Disease，发现Mfn2可以和PS直接互作，并介导PS在线粒体和内质网之间的转移，肝脏特异敲除Mfn2（L-KO）会引发严重的肝脏疾病。
研究人员发现无论是身患非酒精性脂肪肝（non-alcoholicsteatohepatitis , NASH）的病人，还是高脂喂养的鼠（已经诱导出脂肪肝），其肝脏中的Mfn2基因的表达均有显著下调；并且用诱导NASH的经典饮食喂养的小鼠Mfn2表达水平相较于高脂喂养鼠其Mfn2表达水平更低。
左：NASH患者肝脏Mfn2表达降低右：高脂喂养鼠肝脏Mfn2表达降低
通过在肝脏中特异敲除Mfn2，研究人员确认了Mfn2缺失引起了肝脏的炎症反应以及脂质代谢的紊乱，进一步的实验发现，Mfn2缺失引起了小鼠肝脏细胞凋亡加剧，细胞增殖加快，以及纤维化和整个肝脏的癌变。用腺病毒重新回补Mfn2在肝脏中的表达则会使得小鼠肝脏的指标恢复正常状态。这说明Mfn2是产生这一系列表型的根源所在。
小鼠肝脏特异敲除Mfn2会引发肝癌
之前的报道表明，Mfn2敲除会引起未折叠蛋白质反应（Unfoldedprotein response , UPR）的加剧，而这一反应产生的效应可以产生类似于凋亡加剧、纤维化以及癌化的表型，所以Mfn2敲除产生效应的机制是不是通过诱导产生了UPR呢？研究人员阻断UPR通路之后，发现除了脂质代谢以外的所有表型均得到了减轻甚至恢复。那么这就提示着研究人员，Mfn2在脂质代谢中有可能扮演着关键的角色。为了验证这一点，研究人员分析了L-KO鼠肝脏的脂质差异，发现L-KO鼠的PE和PC含量明显低于对照组。PS合成酶PSS1和PSS2的表达水平也明显降低，而这一切都独立于内质网应激反应。在小鼠肝脏中敲低PSS1和PSS2能够产生和敲除Mfn2类似的表型。接下来的研究发现，Mfn2可以和PS互作，并且在Mfn2可以在膜上形成PS富集区。而这一选择性都来源于Mfn2 N端的一段只有20个氨基酸的蛋白序列，因为将其去掉后，原本可以结合PS的Mfn2蛋白也同样可以结合PC等蛋白了。
最后，作者在已经诱导出NASH的小鼠模型体内过表达Mfn2，发现Mfn2可以减轻诱导出的NASH表型，提示着Mfn2和有可能可以作为一个药物的靶点。
本项研究证实了磷脂酰丝氨酸的正常产生和转运对于维持肝脏健康的重要性，并阐明了线粒体融合蛋白Mfn2在其中扮演的关键角色，为我们攻克NASH提供了可能的药物靶点，可谓意义重大。
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制版人：小娴子
参考文献
1. Morré, D. J., Merritt,W. D. & Lembi, C. A. Connections between mitochondria and endoplasmicreticulum in rat liver and onion stem. Protoplasma 73, 43-49 (1971).
2. Csordás, G. et al. Imaging interorganelle contacts and localcalcium dynamics at the ER-mitochondrial interface. Molecular cell 39, 121-132(2010).
3. Simmen, T., Lynes, E. M., Gesson, K. & Thomas, G.Oxidative protein folding in the endoplasmic reticulum: tight links to themitochondria-associated membrane (MAM). Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-Biomembranes 1798, 1465-1473 (2010).
4. Schon, E. A. & Area-Gomez, E. Mitochondria-associated ERmembranes in Alzheimer disease. Molecular and Cellular Neuroscience 55, 26-36(2013).
5. Vance, J. E. & Vance, D. E. Phospholipid biosynthesis inmammalian cells. Biochemistry and cell biology = Biochimie et biologiecellulaire 82, 113-128, doi:10.1139/o03-073 (2004).
6. Flis, V. V. & Daum, G. Lipid transport between theendoplasmic reticulum and mitochondria. Cold Spring Harbor perspectives inbiology 5, doi:10.1101/cshperspect.a013235 (2013).
7. Kornmann, B. et al. An ER-mitochondria tethering complexrevealed by a synthetic biology screen. science 325, 477-481 (2009).
8. De Brito, O. M. & Scorrano, L.Mitofusin 2 tethers endoplasmic reticulum to mitochondria. Nature 456, 605 (2008).
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