酒精性肝病合并非酒精性脂肪性肝病和肥胖
上海交通大学医学院附属新华医院
随着高脂肪高热量膳食结构和久坐少动的生活方式的盛行，以及富含果糖和酒精饮料消耗量的增加，肥胖、代谢综合征和酒精滥用已成为肝脏损害的重要原因。酒精性肝病（ALD）与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）合并存在的患者日趋增加，ALD的治疗理念也从营养支持逐步调整为营养评估及营养干预治疗。另外，临床工作中，不仅需要关注普通人群过量饮酒的问题，还需要重视肥胖、糖尿病或代谢综合征患者的饮酒问题。无论饮酒量多少，酒精均可作为二次打击，加重NAFLD的疾病进展。酒精与肥胖在肝病的发生发展中不再是两个孤立或者独立的危险因素，无论是ALD还是NAFLD都不能忽略其他因素对疾病进展的影响。本文将从ALD临床特征的转变、NAFLD合并饮酒的疾病模式以及ALD与NAFLD的鉴别诊断等方面对新时期脂肪性肝病的临床特征进行阐述。
1 ALD临床特征的转变
既往报道20%~50%的ALD患者存在营养不良，失代偿期肝硬化患者尤其严重。营养不良是肝病预后不良的重要因素，不但增加肝硬化患者腹腔积液、感染、食管胃静脉曲张破裂出血以及肝衰竭的发生率，而且延长患者住院天数并增加全因病死率。中国、美国及欧洲指南均建议评估ALD患者的营养状态，明确有无营养不良和维生素及微量元素缺乏。对于合并营养不良的患者需加强富含蛋白及能量的营养支持治疗，建议每日蛋白摄入1.2~1.5 g/kg、能量摄入30~35 kcal/kg；鼓励包括睡前加餐的多餐饮食，鼓励经口摄入和肠内营养，适当补充叶酸、维生素B1、锌及硒。
随着肥胖的流行，肥胖患者的饮酒问题日益严重。Fan等进行的上海市成人脂肪肝流行病学研究发现，饮酒与肥胖之间存在协同作用，单纯肥胖或过量饮酒的患者脂肪肝发病率分别为38.7%和8%，两者并存时脂肪肝发病率为57.1%，肥胖可使过量饮酒者脂肪肝的发病风险增加4.7倍。来自意大利的DIONYSOS研究，也得出相同的结论，过量饮酒且肥胖的患者脂肪肝的发生率是对照组的5.8倍。
最近研究显示，酒精性肝硬化患者通常合并超重或肥胖（75.3%）、 Ⅱ型糖尿病（30.8%）、高血压病（34.5%）、高甘油三酯血症（27.2%）以及代谢综合征（53%）。超重及肥胖是ALD患者肝脂肪变、肝炎及肝硬化的危险因素，吸烟、糖尿病和胰岛素抵抗与ALD患者全因死亡率增高有关，而年龄、肥胖和代谢综合征则与其肝病死亡密切相关。
临床上，慢性肝病患者经常同时伴有肥胖、代谢紊乱和过量饮酒等危险因素，这些因素相互影响共同促进脂肪肝的发生和发展。对于酒精性肝炎及肝硬化患者，并存的肥胖、糖尿病及NAFLD可促进患者肝病进展，进而增加全因死亡率和肝病死亡率。因此，对于ALD患者的治疗除了戒酒外不再是一味地营养支持，而应对这些患者的营养状态进行全面评估，并根据体重、体脂和骨骼肌等变化采取相应的营养治疗。最新的欧洲肝病学会关于肝硬化患者的营养建议提出，对于非肥胖者或者营养不良者，建议给予足够的蛋白及能量的补充支持；对于肥胖患者实施营养与生活方式的干预方案，建议采用量身定制的减少热量摄入并保证足量蛋白质（＞1.5 g/kg）的膳食帮助患者减重（5%~10%）；避免长时间卧床，逐渐增加体育运动，以避免或改善肌少症。
2 NAFLD患者的饮酒问题
NAFLD定义中“非酒精性”的含义是无过量饮酒史和其他可以导致脂肪肝的特定原因。然而，“非酒精性”的真实内涵是营养过剩、胰岛素抵抗及相关代谢紊乱引起的慢性肝损伤。事实上，脂肪肝经常是由非酒精因素（胰岛素抵抗和代谢紊乱）和酒精因素共同导致。随着生活方式的改变及社交应酬需求的增加，高脂饮食合并饮酒的情况并不少见，尤其是在酒文化源远流长的中国。因此，NAFLD合并饮酒的疾病模式是真实世界的现状。
众所周知，偶尔过量饮酒作为诱因可以加重NAFLD的发生发展。然而，少量或适量饮酒对NAFLD的影响仍有争论。美国第三次全国健康及营养调查有关饮酒和肥胖对转氨酶升高影响的研究发现，每天饮用酒精大于24 g会增加超重者转氨酶异常的检出率，但这样的饮酒量不增加正常体重者转氨酶升高的风险，而肥胖者每天饮用酒精12 g以上就会增加转氨酶升高的风险。对于并存显著肝纤维化的NAFLD患者，即使是少量饮酒也会促进肝病进展。
国内外指南主要根据每周平均饮酒量诊断ALD，每月偶尔几次大量饮酒患者的平均饮酒量通常达不到ALD的标准。最近有动物实验和临床研究认为，一次醉酒就可导致NAFLD发展为非酒精性脂肪性肝炎，甚至使非酒精性脂肪性肝炎患者发生慢加急性肝衰竭。从发病机制来说，ALD和NAFLD有着相似的病理生理学机制，酒精作为NAFLD的二次打击，影响脂肪组织中激素和细胞因子的生成，过多脂质会加重促炎因子的形成。肥胖和酒精都可以通过调控肠道菌群、炎症反应和纤维化，进而影响肝病的发生和发展。肥胖和饮酒是肝细胞癌重要的危险因素，合并肝纤维化的NAFLD患者即使少量饮酒也会增加肝癌的发生，肥胖合并慢性饮酒可使肝癌的发生风险增加7倍。
酒精滥用与肥胖同为影响人类健康的四大危险因素之一，酒精摄入量与全因死亡及肿瘤死亡率增加密切相关。来自全球195个国家饮酒与疾病的流行病学研究显示，使健康损失最小化的安全饮酒量是不要饮酒。没有足够证据支持NAFLD患者可以少量饮酒，为此建议NAFLD患者戒酒或滴酒不沾。
3 ALD与NAFLD鉴别诊断
与NAFLD相比，ALD患者肝病表现明显且疾病进展快，肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌的发生风险高。临床上，出现明显的慢性肝炎和肝硬化的临床表现，尤其是同时出现肝外和神经精神系统的表现时, 较倾向于诊断ALD，而临床表现轻微甚至无任何症状时则倾向于诊断NAFLD。一般来说，血液AST/ALT比值＞1.5、GGT和平均红细胞体积增高、中性粒细胞升高较倾向于诊断ALD。对于饮酒的患者禁酒后4 周内各指标的变化有助于NAFLD和ALD的鉴别诊断。ALD患者戒酒4周后，ALT、AST可降至正常上限值的2倍以下，GGT常降至正常上限值的1.5倍或原有水平的40%以下，肝脏可明显缩小。
饮酒史是诊断ALD的必备条件。由于患者的饮酒史几乎全部是基于问卷调查基础上的回忆或口述的饮酒情况，饮酒量及时间的界定主观性较强且数据的可靠性差。中国和美国的指南在饮酒问题的界定上都有一个较大的灰色地带，部分患者的饮酒量处于NAFLD的少量与ALD的过量之间。NAFLD和ALD的临床表现都没有特异性, 如果患者有过量饮酒史但是饮酒持续时间小于5年，或者饮酒史大于5年但平均饮酒量并未超过标准，这时两者的鉴别就比较困难。
对于慢性肝病或脂肪肝患者如何量化区分ALD与NAFLD是临床诊疗的热点和难点问题。对于实验室及影像学检查提示的脂肪性肝病患者，需客观分析其成因是酒精性抑或非酒精性或者判断是哪种肝损伤为主。来自美国Mayo Clinic研究显示，ALD与NAFLD 指数（ANI）有助于区分ALD与NAFLD，主要参数包括平均红细胞体积，AST/ALT比值、BMI及性别，ANI＞0提示ALD，ANI＜0提示NAFLD。ANI对终末期肝病模型评分＜20的慢性肝病患者ALD判断的准确度很高，显著优于其他的生物学指标（包括蛋白酪氨酸磷酸酶1b、AST/ALT比值、GGT、糖缺乏性转铁蛋白）。ANI的诊断效能已得到欧洲研究团队的验证。
4 小结
饮酒和肥胖均是世界性的公共卫生问题并且经常合并存在，两者在慢性肝病的发生发展中不是互相独立互为排斥的因素。ALD患者常合并肥胖及代谢综合征，而NAFLD常有饮酒习惯，为此应重新认识并重视脂肪性肝病的疾病特征及致病模式的转变。营养不良、肥胖及肌少症都会增加ALD患者的不良预后及死亡风险，为此需重视ALD患者的营养评估并制订个体化的营养干预方案。至今尚无证据支持少量饮酒有益健康，建议NAFLD患者严格限制饮酒。对于临床上难以区分的ALD与NAFLD，建议使用ANI指数进行鉴别诊断，如果难以区分建议同时戒酒和减肥。当前亟需设计严谨的临床试验来探讨酒精及肥胖在脂肪性肝病进展中的作用，以及戒酒和减肥的健康获益。