JACC综述：肝病患者的口服抗凝治疗

肝病患者有血栓形成和出血并发症风险，部分患者合并房颤或静脉血栓栓塞（VTE），需要接受口服抗凝剂（OACs）治疗。目前已批准的OACs都在肝脏中进行代谢，因此肝功能障碍患者可能出血风险增加。OACs在肝病患者中的应用因此变得更加复杂。J Am Coll Cardiol 发表的一篇综述评估了OACs在肝病患者中的药代动力学、有效性和安全性，提供了实用的临床指导。

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图1 肝病患者出血和血栓形成的机制

华法林在肝病患者中的应用

华法林传统上是治疗和预防肝病患者血栓并发症的首选OAC。华法林的口服生物利用度接近100%，可在2-6小时达到峰值血浆浓度，分布容积小（0.14 l/kg），与血浆蛋白结合达99％，半衰期20-60小时。华法林通过肝脏清除，通过细胞色素P450依赖性代谢转化为无活性代谢物，不依赖于肾脏的清除。

但是华法林的治疗窗较窄，特别是在肝病患者；INR水平容易受到药物和食物的影响。这一特征对于肝病患者可能是有害的。根据针对一般人群的房颤和VTE指南，INR在2.0-3.0被认为是预防血栓形成事件的最佳范围。然而，对于肝功能损伤的患者，没有特定的华法林使用指南。肝病患者的基线INR水平可能升高。因此，肝病患者中华法林的剂量和目标INR并不确定。肝病患者的出血风险增加，而且这种风险可能受到患者血清白蛋白和肾功能等其他因素的影响。

目前，还没有前瞻性的临床试验来评估华法林减少肝病患者血栓形成事件的安全性和有效性，大多数的数据来自回顾性观察性研究。研究表明，与未使用抗凝治疗相比，华法林可降低血栓栓塞风险；此外，华法林可有效治疗肝病患者的门静脉血栓形成（PVT），改善门静脉再通。但是，观察性研究可能存在混杂和偏倚等局限性。因此，这些关联可能不是因果关系。

华法林可降低肝功能损伤患者的血栓栓塞风险，但其临床应用存在很多局限：可能需要更频繁的INR监测；药物、食物相互作用；个体反应变异较大；与非维生素K拮抗剂类口服抗凝药（NOACs）相比，颅内出血和死亡风险更高。

NOACs在肝病患者中的应用

在房颤或VTE患者中，与华法林相比，阿哌沙班、达比加群、艾多沙班和利伐沙班具有相似或更好的疗效和安全性。同样，临床实践指南没有为肝病患者使用NOACs提供指导。所有NOACs均一定程度地通过肝脏代谢，因此肝功能不全可能影响这类药物的作用。关于NOACs在肝功能损伤患者中的安全性和有效性的数据主要来自药代动力学研究、病例报告和小型观察研究。

图2 口服抗凝剂的药代动力学特征和主要清除途径

肝脏疾病可能影响NOACs的药代动力学，包括口服吸收后的系统前消除、血浆蛋白结合、细胞色素P450介导的代谢、胆汁代谢和对肾功能的影响。

表1 肝病患者使用OACs的药理特征

阿哌沙班的肝脏消除为75％，利伐沙班为65％，艾多沙班50％。达比加群酯是一种前药，其代谢不仅限于肝脏。肝病患者的白蛋白合成减少，因此对于高血浆蛋白结合者，游离药物的比例可能会增加。利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和达比加群的血浆蛋白结合率分别为95%、85%、55%和35%。

肝病患者的细胞色素P450酶活性降低、胆汁排泄减少，导致依赖这些途径的药物清除率降低。阿哌沙班和利伐沙班主要通过细胞色素P450代谢，艾多沙班和达比加群不经过或很少经过这一途径代谢。当与肝肾综合征或者其他肾病相关时，肝病也可能影响主要由肾脏清除药物的药代动力学特征，例如达比加群。

指南建议使用Child-Pugh分类法对肝功能损害程度进行分类，以指导肝病患者的用药剂量。

目前获批的NOACs均进行了肝损伤药代动力学研究。阿哌沙班的生物利用度为50％，在给药后3-4小时达到其血浆峰浓度，半衰期12小时，在肝脏中主要通过细胞色素P450依赖性机制代谢，是转运蛋白P-糖蛋白系统的底物。基于药代动力学，目前FDA建议轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A）无需对阿哌沙班剂量进行调整。对于中度肝功能损伤患者（Child-Pugh B），由于数据有限和出血问题，建议谨慎使用阿哌沙班，而且未提供剂量建议。严重肝功能不全患者（Child-Pugh C）不建议使用阿哌沙班。EMA不建议在凝血功能障碍相关肝病以及存在临床相关出血风险的患者中使用阿哌沙班；建议在开始阿哌沙班之前检测肝功能。

达比加群的生物利用度为3％-7％，在口服给药后1-2小时达到峰值血浆浓度，半衰期为12-17小时。一小部分被吸收的达比加群在肝脏中被代谢成葡萄糖醛酸苷，这不会改变达比加群的活性。因此，预计肝功能的降低不会显著影响达比加群的活性。达比加群主要通过肾脏消除（80％）。FDA建议轻、中度肝功能损伤患者无需调整达比加群剂量。然而，EMA不推荐达比加群用于肝酶水平升高超过正常上限2倍的患者和预计肝病会影响生存的患者。

艾多沙班生物利用度为60％，1-2小时达到峰值血浆浓度，半衰期为10-14小时，代谢和消除通过肝脏（50％）和肾脏（50％）。FDA建议轻度肝功能损伤患者无需调整艾多沙班剂量；对于中、重度肝功能损伤患者（Child-Pugh B或C），不建议使用依度沙班。EMA不建议对轻、中度肝功能损伤患者进行剂量调整，严重肝功能不全患者不建议使用艾多沙班；不建议在凝血功能障碍相关肝病以及存在临床相关出血风险的患者中使用艾多沙班。

利伐沙班的生物利用度是剂量依赖性的：10 mg为80％-100％且不随食物而变化，20 mg为66％且随食物而变化。利伐沙班在2-4小时内达到峰值水平，清除半衰期为7-13小时；1/3经肾脏清除，2/3经肝脏代谢。FDA和EMA不建议在中、重度肝功能损伤患者或任何凝血功能障碍相关的肝病患者中使用利伐沙班。

尽管NOACs广泛用于房颤或VTE患者，但在肝病患者中的安全性和有效性数据有限。小型单中心回顾性研究显示，肝病患者使用NOACs与标准抗凝治疗相比1年时大出血风险无显著差异；也有研究显示NOACs的大出血风险较低。鉴于局限性较多，这些研究结果应谨慎解释。

表2 FDA和EMA对肝病患者使用OACs的建议

OACs和肝损伤风险

华法林的肝毒性风险很小，其在临床中已经监测了数十年；但NOACs最近才获批，关于其肝损伤的数据（特别是长期）是有限的。

NOACs引起肝损伤的问题始于希美加群，曾被发现导致严重的肝损伤，8%的患者出现丙氨酸氨基转移酶水平升高超过正常上限的3倍，因此该药未在美国上市并在欧洲很快撤市。

最近所有的房颤卒中预防和VTE试验都密切监测了华法林和NOACs的肝脏安全性，发现二者肝毒性无差异。但由于随访时间尚短，有些罕见的药物不良反应还需要进一步长期观察。欧洲心律学会的指南建议，对接受NOACs治疗的患者每年均要进行肝功能检测。

表3 房颤和VTE患者使用NOACs/华法林的肝脏不良事件*

所有的NOACs都与转氨酶水平升高有关。一项纳入113,717名服用OAC患者（50％华法林和50％NOACs）的分析显示，中位随访14个月期间，每1000人年有7例因肝损伤住院；NOACs组的肝损伤发生率低于华法林组（9/1,000人年vs. 5/1,000人年）；在NOACs中，达比加群的肝损伤相对风险最低。一项纳入29项随机试验的荟萃分析显示，与标准治疗或安慰剂组相比，NOACs组的肝脏事件没有增加。

但在肝病患者中，NOACs的肝脏安全性仍需要通过效力足够的研究来进行评估。

服用OACs的肝病患者的胃保护及出血管理

肝病患者使用某些OACs应注意胃保护措施。美国指南建议，对于有胃病或者消化性溃疡病的患者，抗栓治疗时应考虑使用质子泵抑制剂。

服用OACs的肝病患者出现活动性出血时的最佳治疗取决于出血严重程度、抗凝治疗适应证和潜在的血栓形成风险（图3），该方法与无肝病患者的管理类似。

图3 严重或威胁生命的出血的管理

肝病患者接受OACs治疗的实用方法

鉴于缺乏相关的指南或来自随机试验的有力证据，临床医生应遵循当前的监管建议对肝病患者的口服抗凝治疗进行管理（图4）。在所有患有肝病或者有肝病风险的患者中，在开始口服抗凝治疗前应检测肝功能、血小板计数和凝血功能，并在治疗期间进行连续检测。

图4 肝病患者口服抗凝药物的启动

如果存在严重的血小板减少（<50,000-70,000/ml），应避免抗凝治疗，具体取决于患者的血栓形成风险。

根据美国肝病研究协会的指南，在开始口服抗凝治疗之前，应对所有高危患者进行静脉曲张和高危病变的筛查；对所有肝病患者进行酒精使用障碍的筛查，并在开始用药前进行戒烟咨询。

对于轻度肝功能损伤的患者，NOACs可作为华法林的替代；对于重度肝功能损伤，口服抗凝药物仅推荐华法林；对于中度肝功能不全，若华法林不适合，可谨慎选用阿哌沙班、达比加群或艾多沙班。

医脉通摘译自：Arman Qamar, Muthiah Vaduganathan, Norton J. Greenberger, Robert P. Giugliano. Oral anticoagulation in patients with liver disease. J Am Coll Cardiol 2018; 71: 2162–2175.