世界肝炎日｜乙肝病毒与乙肝疫苗

导语：7月28日是世界肝炎日。在各类肝病之中，乙肝是其中较为受到重视的一种肝病。对乙肝病毒的研究因乙肝还未找到被完全治愈的方法和高死亡率而备受世界瞩目。要预防乙肝，目前唯一能找到的有效方法就是注射乙肝疫苗。目前乙肝疫苗的普及有效的抑制了乙肝的传播，但是如何彻底攻克乙肝，仍然是全球医学家面临的难题与挑战。

撰文 | 张蔚

制版 | 姜曾妍

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）是引起乙型肝炎（简称乙肝）的病原体，属嗜肝DNA病毒科（Hepadnaviridae），正嗜肝DNA病毒属（Orthohepadnavirus）。HBV通过受感染者的血液或其他体液传播（日常工作或生活等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV），引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。乙肝分急性和慢性2种。急性乙肝在成人中90%可自愈，慢性乙肝可发展成肝硬化，甚至肝癌。

乙肝在世界各国均有流行，我国属于高流行区，根据中国疾病预防控制中心统计，仅2017年全年，中国乙肝病例共报告1001952例，在病毒性肝炎患者中占78．06%；乙肝死亡人数425人，占病毒性肝炎死亡人数的74．17%。据世界卫生组织（WHO）估计，全球约有2.57亿乙肝病毒感染者（乙肝表面抗原阳性），2015年，乙肝导致88.7万人死亡，大多死于包括肝硬化和肝癌在内的乙肝并发症。乙肝作为中国乃至全球重大的健康威胁，是现代医学亟待研究攻克的重点对象。

乙肝病毒在电子显微镜下可呈3种不同形态的颗粒结构：完整的球形颗粒、不含有核酸的小球形颗粒和管形颗粒。其中，球形颗粒具有感染性，且直径大约为42 nm。完整的球形颗粒由包膜和核衣壳组成，其中，包膜由磷脂双分子层和乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）组成，核心主要包括核心抗原（hapatitis B core antigen，HBcAg）、DNA多聚酶和HBV DNA（其基因组为一条完整的负链和一条不完整的正链组成的部分闭合环状双链DNA）。

电镜下的HBV颗粒及感染性球形颗粒的结构示意图

HBV侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去包膜，穿入肝细胞质内，然后脱去衣壳，部分双链环状HBV DNA 进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链DNA为模板延长正链，修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA （cccDNA），然后以cccDNA 为模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，转录成几种不同长短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA 序列上全部遗传信息，称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板。在HBV逆转录酶作用下，合成负链DNA；再以负链DNA 为模板，在HBV DNA 聚合酶作用下，合成正链DNA，形成子代的部分双链环状DNA，最后装配成完整的HBV，释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内，再形成cccDNA并继续复制。cccDNA 半寿 （衰） 期长，很难从体内彻底清除。

HBV的生活周期

由于cccDNA有高度的稳定性，在细胞核内可以维持数月至数年，因此，尽管cccDNA含量较低，却成为抗乙肝病毒治疗的关键。目前，全球经批准用于临床的抗乙肝病毒药物共有7种，其中2种为干扰素，分别是普通干扰素α和聚乙二醇化干扰素α；其余5种为核苷类似物，分别为拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦。然而，这些抗病毒药物仅能抑制HBV功能性复制，并不能清除肝细胞内的cccDNA，因此对HBV感染只能控制，不能完全治愈，且患者需要长期服药并定期就诊复查。此外，HBV易发生变异，对药物疗效的稳定性产生极大影响。

近几年新兴的基因编辑技术CRISPR/Cas9（CRISPR是规律间隔性成簇短回文重复序列的简称，Cas是CRISPR相关蛋白的简称），可以通过使用具有特异性序列的靶向RNA引导Cas9核酸酶在DNA保守区切割DNA，利用该技术有望将深藏于细胞核内的cccDNA彻底清除，为乙肝的彻底治愈带来希望。然而目前应用CRISPR/Cas9系统治疗乙肝还处在实验室研究阶段，距离临床实际应用仍有很长的路要走。

利用基因编辑技术CRISPR/Cas9治疗HBV感染（图 | International journ

由于目前还没有有效的治愈乙肝的方法，一旦感染乙肝病毒并发展为慢性肝炎，则难以彻底治愈，因此，预防HBV感染显得尤为重要。

接种乙肝疫苗（hepatitis B vaccine，HepB）是预防HBV感染的最有效方法。其作用原理是通过向人体注射适量的HBV表面抗原HBsAg，使T淋巴细胞和B淋巴细胞在抗原的刺激下作出特异性免疫反应，并产生免疫记忆，从而在再次遇到这种抗原时能很快产生免疫应答来消灭病原体。我国卫生部于1992年将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫管理；自2002年起正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费接种乙肝疫苗。HepB对预防感染及乙肝导致的慢性疾病和肝癌发展的效果达到95%。

乙肝疫苗的种类

主要有血源性乙型肝炎疫苗和基因工程乙肝疫苗两类。其中，基因工程乙肝疫苗是目前我国主要使用的乙肝疫苗，亦称重组疫苗，是采用基因工程的重组技术，将HBV表面抗原HBsAg基因片断插入酵母细胞或哺乳动物细胞的基因中，在体外培养增殖过程中组装或分泌出HBsAg，后经过提练得到的乙肝疫苗，国际上称为第二代HepB。重组乙肝疫苗与血源乙肝疫苗相比，免疫源性更好、纯度更高，安全性更高。同时，重组疫苗容易制备而且价格低廉，可大批量生产，此类疫苗很快得到推广。我国于1989年从美国引进重组乙肝疫苗技术，1996年起在全国推广应用，逐步替代HepB-B。目前使用的重组乙肝疫苗有酿酒酵母乙肝疫苗、汉逊酵母乙肝疫苗和CHO（中国仓鼠卵巢细胞）乙肝疫苗。

接种人群

乙肝疫苗的接种对象主要是新生儿。在围生（产）期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%~30%将发展成慢性肝炎。WHO建议为所有婴儿在出生后尽早（最好是在24小时内）接种乙肝疫苗。目前，五岁以下儿童的慢性乙肝病毒感染率很低，这可能归功于乙肝疫苗的广泛应用。

新生儿应尽早接种乙肝疫苗

接种乙肝疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少持续20年，可能终身免疫。因此，一般人群不需要进行抗体监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs抗体监测，如抗体水平达不到保护的阈值10mIU/mL，可给予加强免疫。高危人群包括：医务人员、经常接触血液的人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣者以及静脉内注射毒品者等。

接种剂量和方法

乙肝疫苗常规接种程序为3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。常规接种剂量分为5 μg、10 μg和 20 μg，其中5 μg主要用于新生儿免费接种，10 μg和 20 μg主要用于儿童和成年人。特殊剂量60 μg只需接种1针，主要用于成年、高危人群及无应答者。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），同时在不同部位接种10 μg HepB，可显著提高阻断母婴传播的效果。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌肌内注射，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。接种后可以通过检测血液中的抗-HBs抗体含量来测定免疫效果。

但有５%～10%的人群在接种HepB后不产生或只产生低滴度抗体（达不到保护的阈值10mIU/mL），称之为无（弱）免疫应答。目前尚无足够的证据说明无弱应答完全是疫苗的因素，其原因可能与病毒基因变异株、年龄、体重、患有其他慢性疾病、遗传等有关。大多数无（弱）应答者在保证疫苗质量的严格接种程序下复种后可产生保护性水平的抗体。

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http://www.nhfpc.gov.cn/jkj/s3578/201802/de926bdb046749abb7b0a8e23d929104.shtml （2018-02-26）．

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