2018年欧洲肝病学会临床实践指南：肝细胞癌的管理
余炯杰1,2 严文韬1,2 权冰1,2 译， 杨田1 审校
1 上海第二军医大学东方肝胆外科医院
2 上海第二军医大学基础医学院
1流行病学、危险因素和预防
推荐意见1
HCC的发病率在全世界呈上升趋势，是导致全球癌症死亡的主要原因之一（证据等级高）。
推荐意见2
接种乙型肝炎疫苗可降低HCC发生的风险，并推荐所有新生儿和高危群体接种该疫苗（证据等级高;推荐等级强）。
推荐意见3
政府卫生机构应该施行预防HCV/HBV传播的政策，限制酒精滥用，并鼓励良好的生活方式以预防肥胖和代谢综合征（证据等级中;推荐等级强）。
推荐意见4
一般来说，慢性肝病应接受治疗，以避免肝脏疾病的进展（证据等级高;推荐等级强）。
推荐意见5
在慢性肝炎患者中，抗病毒治疗有助于减少HBV的再激活和维持HCV的持续应答，且已被证明可以预防慢性肝炎进展为肝硬化和HCC（证据等级高;推荐等级强）。
推荐意见6
一旦确诊肝硬化，抗病毒治疗对预防肝硬化进展和代偿失调仍有益。此外，抗病毒治疗可以降低但不能消除HCC发生的风险（证据等级中）。抗病毒治疗应该遵循EASL慢性乙型肝炎和丙型肝炎感染管理指南。
推荐意见7
HCV相关肝硬化和HCC患者中，后续的直接抗病毒药物（DAA）治疗并不能降低HCC复发率，机体仍然保持病毒学应答状态。现在仍不清楚复发是在晚期肝硬化患者中HCC进展所具有的固有风险，还是DAA治疗本身提高了肿瘤复发的风险。因此，需要进一步的实验来证明。当前，HCV相关肝硬化和HCC患者均建议接受紧密的监测。抗病毒治疗的益处必须权衡潜在的、更高的复发风险（证据等级低;推荐等级强）。
推荐意见8
咖啡已被证实可以降低慢性肝病患者发生HCC的风险。应鼓励这些患者饮用咖啡（证据等级中;推荐等级强）。
2监测
推荐意见9
为减少HCC相关和整体肝病相关病死率， 应实施识别高危人群的筛查方案（证据等级低;推荐等级强）。
推荐意见10
HCC高危人群应被纳入监测计划。政府卫生政策和研究机构应该致力于解决相关问题（证据等级中;推荐等级强）。
推荐意见11
对患有非酒精性脂肪性肝病但不伴有肝硬化的患者进行监测的作用尚不清楚（证据等级低）。
推荐意见12
应由经验丰富的医师对所有高危人群进行每6个月1次的腹部超声检查（证据等级中;推荐等级强）。
推荐意见13
目前仍然缺乏用于早期准确检测的肿瘤生物标志物。可获得的数据显示，目前所测试的生物标志物（即AFP、AFP-L3和异常凝血酶原）并不理想，对于早期HCC的常规监测成本效益不佳（证据等级低）。
推荐意见14
应对等待肝移植的HCC患者进行监测，以检测和控制肿瘤的进展，并为优先进行移植手术提供证据支持（证据等级低;推荐等级强）。
3诊断
推荐意见15
在肝硬化患者中，HCC的诊断应依据无创性诊断标准或病理学检查（证据等级高;推荐等级强）。
推荐意见16
在非肝硬化患者中，HCC的诊断应通过病理学确诊（证据等级中;推荐等级强）。
推荐意见17
HCC的病理学诊断应基于国际共识推荐的组织学和免疫组织学分析（证据等级高;推荐等级强）。
推荐意见18
无创性诊断标准仅适用于结节≥1 cm的肝硬化患者，并以影像学证据为支持基础，包括多期CT扫描、动态增强MRI（证据等级高;推荐等级强）或超声增强造影（证据等级中;推荐等级弱）。诊断HCC应识别在不同成像技术或造影剂下不同的典型特征。
推荐意见19
由于CT和MRI具有较高的灵敏度且可对整个肝脏情况进行分析，因此应优先使用CT或MRI（证据等级高;推荐等级强）。
推荐意见20
由于FDG-PET诊断的假阴性率较高，因此不建议用于HCC的早期诊断（证据等级低;推荐等级强）。
4复查方案
推荐意见21
结节直径＜1 cm的HCC高危患者，应在发现的第1年中每4个月进行1次超声检查。如果结节的大小或数量没有增加，1年之后可以每6个月复查1次（证据等级弱;推荐等级弱）。
推荐意见22
在肝硬化患者中，诊断直径≥1 cm的HCC可通过无创性检查或经活组织病理检查证实（证据等级强; 推荐等级强）。
推荐意见23
组织学结果可疑或不一致的患者或影像学特征不典型但在随访过程中结节有增大或改变的患者建议重复活组织检查取样（证据等级低;推荐等级强）。
5分期标准和治疗
推荐意见24
用于HCC临床决策的分期标准应包括肿瘤负荷、肝功能和患者体力状况（证据等级高;推荐等级强）。
推荐意见25
巴塞罗那肝癌分期（BCLC分期）系统已被重复验证并推荐用于预后预测和治疗方案的制订（证据等级高;推荐等级强）。
推荐意见26
通过临床数据、分子类别和生物标记工具改进的BCLC分期系统（特别是B期和C期）应该可以进一步帮助临床医师进行患者分类，制订治疗方案以及预后预测。但这仍需要在临床上进行进一步验证。
推荐意见27
临床医师应在多学科团队充分讨论患者情况后，制订个性化治疗方案（证据等级低;推荐等级强）。
6应答评估
推荐意见28
HCC局部治疗的应答评估应基于改良的实体肿瘤疗效评价标准（mRECIST）（证据等级中;推荐等级强）。
推荐意见29
系统治疗的应答评估推荐使用mRECIST和RECIST1.1（证据等级中; 推荐等级弱）。
推荐意见30
血清生物标志物水平用于评估治疗应答情况仍处在研究阶段。
推荐意见31
建议多期增强CT或MRI用于手术切除、局部或系统治疗的应答评估（证据等级中;推荐等级弱）。
7肝切除
推荐意见32
建议手术切除作为治疗非肝硬化HCC患者的首选（证据等级低;推荐等级强）。
推荐意见33
肝硬化HCC手术切除的适应证应基于多方面的综合评估，包括患者肝功能、门静脉高压症、肝切除范围、预计肝残余量、体力状态和合并症（证据等级高;推荐等级强）。
推荐意见34
肝硬化患者肝切除围手术期病死率应控制＜3％（证据等级高;推荐等级强）。
推荐意见35
当肝功能得以保留并有足够的肝脏残余量时，推荐任何大小的单发HCC均可行肝切除，特别是对于＞2 cm的肿瘤（证据等级中;推荐等级强）。
推荐意见36
在经验丰富的中心，肝切除应考虑通过腹腔镜或微创入路，特别是位于前外侧和浅表部位的肿瘤（证据等级中;推荐等级弱）。
推荐意见37
对符合Milan标准的多发肿瘤(数量≤3个)进行肝切除时，应考虑患者的体力状态、合并症、肝脏储备功能和肝剩余量（证据等级低;推荐等级弱）。
推荐意见38
HCC相关的大血管侵犯是肝切除的禁忌证。在远端门静脉分段或分段下段水平实施干预值得进行前瞻性研究（证据等级中）。
推荐意见39
由于没有证据能够证明新辅助治疗或辅助治疗能够改善肝切除术后患者的预后，因此不推荐使用（证据等级高;推荐等级强）。但鼓励行进一步的新药临床试验。
推荐意见40
由于HCC复发率较高，建议在根治性肝切除术后进行随访（证据等级高;推荐等级强）。随访间隔没有明确规定。通常在第1年，建议每3~4个月复查1次。
8肝移植
推荐意见41
肝移植被推荐作为不适合肝切除但符合Milan标准的HCC患者的一线选择（证据等级高;推荐等级强）。Milan标准是筛选HCC患者是否适合肝移植的基准。
推荐意见42
HCC患者肝移植术的扩大标准尚未达成共识。超出Milan标准的患者，在降级到Milan标准之后仍可以考虑肝移植（证据等级中;推荐等级弱）。
推荐意见43
肿瘤血管浸润和肝外转移是肝移植的绝对禁忌证（证据等级高）。
推荐意见44
在HCC患者中，使用临近死亡的捐献者的移植物进行移植不存在禁忌证（证据等级中）。
推荐意见45
在等待移植的患者中确定优先次序是复杂的，没有一个系统可以服务于所有地区。HCC移植优先次序的标准至少应包括肿瘤负荷、肿瘤生物学指标、等待时间和肿瘤治疗反应（证据等级中;推荐等级强）。
推荐意见46
在进行决策时，肝移植的效益需要考虑移植的紧迫性和实用性。同时还要考虑患者的选择和优先次序，以及移植等候名单的组成和动态情况（证据等级中;推荐等级弱）。
推荐意见47
由于新辅助治疗可以降低肝移植前患者失去移植机会和移植后复发的风险，尤其是当完整或局部肿瘤应答较好时。因此，推荐等待移植的HCC患者采用新辅助治疗（证据等级低;推荐等级强）。
推荐意见48
虽然活体捐献对HCC患者肝移植的贡献仍然很小，但根据等候名单的等待时间和动态情况，以及在捐献者和接受者双重权衡的情况下，活体捐献肝移植在经验丰富的中心对于经合理筛选的患者来说仍然是选择之一（证据等级低）。
9局部消融与体外放射治疗
推荐意见49
射频热消融被认为是不适合手术的BCLC 0~A期HCC患者的标准治疗方法（证据等级高;推荐等级强）。基于肿瘤的位置、患者肝内和肝外情况，对于大小为2~3 cm的单个肿瘤，射频热消融可作为手术切除的替代方法。
推荐意见50
在非常早期的HCC（BCLC 0期）患者中，若肿瘤位置合适，射频消融即使在可手术切除的患者中也可作为一线治疗（证据等级中;推荐等级强）。
推荐意见51
微波消融在肿瘤局部控制和患者生存方面显示出良好的疗效（证据等级低）。其他消融方法的疗效尚在研究中。
推荐意见52
当热消融术在技术上不具备可行性时，特别是肿瘤＜2 cm时，乙醇注射可作为治疗选择之一（证据等级高;推荐等级强）。
推荐意见53
目前体外放射治疗尚在研究中。至今没有有力的证据支持这种疗法可用于HCC治疗（证据等级低;推荐等级弱）。
10经动脉治疗
推荐意见54
经导管动脉化学栓塞（TACE）被推荐用于BCLC B期的患者，并应选择性实施（证据等级高;推荐等级强）。
推荐意见55
载药微球的应用已显示出与常规TACE相似的益处，并且两者中的任何一项都可以用于临床（证据等级高;推荐等级强）。TACE不应该用于患有失代偿性肝病、晚期肝功能和（或）肾功能障碍、肉眼血管侵犯或肝外扩散的HCC患者（证据等级高;推荐等级强）。目前没有足够的证据推荐平缓栓塞、选择性动脉内化疗或碘油注射治疗（证据等级中）。
推荐意见56
钇-90微球经动脉放疗栓塞（TARE）/选择性内放疗作为BCLC A期患者接受肝移植前的过滤期治疗，已有相关研究。同时，该疗法与TACE在BCLC B期患者中的疗效比较，及与索拉非尼在BCLC C期患者中的疗效比较，均已有相关研究。目前的数据显示出其具有良好的安全性和局部肿瘤控制能力，但与索拉非尼治疗BCLC B期和C期患者相比，未能显示总体生存获益。受益于TARE的亚组患者尚需被定义（证据等级中）。
推荐意见57
对于BCLC B期患者，首选TACE还是其他治疗仍缺乏充足证据（证据等级中）。
11系统治疗
推荐意见58
索拉非尼是标准的HCC一线系统治疗药物。其适用于肝功能良好（Child-Pugh A级）的患者，和患有晚期肿瘤（BCLC C期）或更早期进展性肿瘤的患者，或不适合局部治疗的患者（证据等级高;推荐等级强）。
推荐意见59
乐伐替尼已被证明疗效不劣于索拉非尼，也已获批推荐用于HCC一线系统治疗。其适用于肝功能良好（Child-Pugh A级）、体力状态良好的晚期肿瘤患者（无门静脉侵犯的BCLC C期患者），或患有进展性肿瘤和不适合局部治疗的患者（证据等级高;推荐等级强）。
推荐意见60
目前尚无临床或分子生物标志物可以预测一线或二线系统治疗的反应（证据等级中）。
推荐意见61
瑞戈非尼被推荐作为对索拉非尼耐受、肝功能良好（Child-Pugh A级）且体力状态良好患者的二线治疗（证据等级高;推荐等级强）。近期研究显示卡博替尼与安慰剂相比具有生存获益。
推荐意见62
基于目前的数据，用于免疫治疗的纳武单抗已获得美国食品药品监督管理局批准。其可作为晚期HCC的二线系统治疗药物。但目前的数据尚不够成熟，因此难以提供明确的建议（证据等级中;推荐等级弱）。
推荐意见63
不推荐使用未达到随机试验终点的治疗方法。需要进一步临床试验证实治疗方法的非劣效性或通过亚组分析确定存在更佳预后的趋势（证据等级高）。TARE联合系统治疗尚在研究中。
推荐意见64
不适合肝移植的BCLC D期患者应接受姑息性支持治疗，包括疼痛管理、营养支持和心理支持。一般来说，这类患者不应该考虑进行临床试验（证据等级低;推荐等级强）。
12姑息性支持治疗
推荐意见65
在肝硬化HCC患者中，对乙酰氨基酚（扑热息痛）每天3 g可用于对症治疗低强度疼痛。潜在的肝硬化患者应尽可能避免使用非甾体类抗炎药。阿片类药物可用于对症治疗中等或严重强度的疼痛，但应注意避免便秘（证据等级低;推荐等级弱）。
推荐意见66
骨转移引起疼痛或有明显的自发性继发性骨折风险的患者，可从姑息性放疗中获益（证据等级低）。
推荐意见67
在晚期肝硬化患者中，使用精神类药物特别是苯二氮卓类药物治疗心理困扰与跌倒、受伤风险增加以及精神状态改变相关。因此，在HCC和肝硬化性肝功能不全患者中应用时应格外谨慎（证据等级低;推荐等级强）。
推荐意见68
根据患者的病情推荐适当的心理支持和营养支持（证据等级低;推荐等级强）。
引证本文：余炯杰， 严文韬， 权冰， 等. 《2018年欧洲肝病学会临床实践指南：肝细胞癌的管理》推荐意见［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(6): 1183-1186.
（本文编辑：王亚南）
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