肝硬化并发细菌感染诊断与治疗研究进展
细菌感染、消化道出血、肝性脑病和肝肾综合征是肝硬化患者的常见并发症，其中细菌感染最常见，约25%～35%的患者肝硬化患者入院时既有感染或住院期间获得感染，发病人数比普通人群高4～5倍。感染可诱发肝硬化患者发生胃肠道出血、肝性脑病、肾衰竭以及慢加急性肝衰竭（ACLF）等并发症，同时也是肝硬化患者反复住院、医疗费用增加的一个常见原因。在过去的几十年中，肝硬化的防治策略已经取得了较大的进步，患者的总体生存率也有了较大提高，但是肝硬化并发感染患者的死亡率仍未明显降低，其原因主要是由于肝硬化患者早期感染不易发现，且缺乏敏感性及特异性较高的诊断方法，以及耐药菌株的不断增加。
一、肝硬化并发细菌感染的后果
1. ACLF
感染是最常见的导致ACLF的原因。ACLF是慢性肝病基础上发生的急性肝功能失代偿导致的肝衰竭，它可有一个或多个肝外器官衰竭，器官衰竭的个数与死亡率相关。
2. 肝性脑病
感染被认为是患者精神状态改变的重要因素并且可以导致脑水肿。有证据表明肝硬化并发全身炎症反应综合征的患者神经心理测验成绩的下降会随炎症的控制而好转，肝硬化并发感染的患者如若发生肝性脑病，往往预后较差。
3. 肾功能衰竭
肝硬化并发感染患者全身状况的恶化以及内脏血管扩张导致有效循环血量降低，从而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起肾血管收缩，肾功能不全。高达33%的自发性腹膜炎患者出现肾功能衰竭，同样，在肝硬化合其他感染的患者中，约有三分之一出现肾衰竭。
4. 肾上腺皮质功能不全
有文献报道，肝硬化并发感染易并发肾上腺皮质功能不全，认为肾上腺皮质功能不全可能与病死率相关，甚至提出了“肝肾上腺综合征”这种说法。但对于肾上腺皮质功能不全的诊断没有统一的检测标准，且肝硬化导致肾上腺皮质功能不全的机制尚不明确，所以肝硬化并发感染与肾上腺皮质功能之间的关系需进一步验证。
5. 呼吸衰竭
肝硬化并发感染患者肺部并发症常见。由于大量腹水导致的肺扩张受限以及肝性脑病造成的吸入性肺炎使呼吸系统更加脆弱。肝硬化并发感染并发呼吸衰竭的患者死亡率较高。
6. 凝血功能障碍
肝硬化患者会出现血小板减少、凝血因子合成减少，并发感染的患者更为明显，炎症细胞因子的进一步释放以及凝血系统的级联反应可造成弥散性血管内凝血。
7. 循环衰竭和休克
肝硬化患者处于高动力循环，具有高心输出，相对低的动脉压和低的全身血管阻力。肝硬化并发感染患者与单纯感染患者相比有较高的心输出量、高的血乳酸浓度、较低的体温以及较高的死亡率。
二、肝硬化并发细菌感染的治疗
肝硬化并发感染的治疗包括积极控制感染、改善肝功能、防治并发症和对症支持治疗等，其中对于感染的控制是关键。对于疑似肝硬化并发感染的患者，有必要早期使用抗菌药物。一般情况下，肝硬化并发感染一旦诊断，应立即开始经验性抗感染治疗。经验性治疗方案的制定应考虑感染的类型、严重程度、细菌的耐药情况等，然后根据药敏结果及治疗的应答状况决定后续抗菌药物治疗方案的调整。抗生素的选择应该以感染器官的常见的病原菌为基础，注意所选抗生素的肝肾毒性。
1. SBP、SBE、SB
SBP、自发性细菌性胸膜炎（SBE）、自发性菌血症（SB）是肝硬化出现的自发性感染。常见引起自发感染的细菌为肠杆菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌。社区获得性感染一线治疗方案为：头孢噻肟或头孢曲松或阿莫西林/ 克拉维酸，医院感染需根据当地多重耐药菌的流行病学制定方案，多选用哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/ 舒巴坦或碳青霉烯类药物治疗。在经验性抗感染前应留取样本行细菌培养，待药敏结果调整抗生素治疗方案。
2. 肺部感染
肺部感染在肝硬化并发细菌感染中多见，病原菌主要包括：肺炎链球菌、肠球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、军团菌、肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌。肝硬化并发肺部细菌感染的治疗，主要分为社区获得性感染和医院感染。社区获得性肺炎的治疗方案与非肝硬化人群一致，应覆盖不典型病原体，推荐的方案为左氧氟沙星或莫西沙星，或选择使用三代头孢菌素或阿莫西林克拉维酸联合大环内酯类使用。医院感染多选用哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等含有β内酰胺酶抑制剂的复方制剂或碳青霉烯类药物治疗。对于可能有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的则需要加用万古霉素治疗。初始经验性治疗48～72h后进行疗效评估，治疗有效可不参考病原学检查结果继续原有治疗；初始治疗失败者，进一步明确病因，调整抗生素。
3. 尿路感染
由于长期卧床、腹水压迫输尿管等原因，肝硬化患者也常常并发尿路感染。尿路感染常见的病原菌为：肠杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌。对于非复杂性的社区获得性尿路感染，可选用β内酰胺类、环丙沙星或复方新诺明，对并发有败血症的尿路感染则需使用碳青霉烯类联合糖肽类。若抗菌效果不佳则应排除是否有泌尿系统解剖学异常。
4. 皮肤和软组织感染
皮肤软组织的感染主要有淋巴管炎、蜂窝织炎等，一般常见的细菌为金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌，肠杆菌、铜绿假单胞菌等较少见。若为社区获得性感染推荐使用阿莫西林克拉维酸或头孢曲松联合氯唑西林，医院感染则推荐美罗培南或头孢他啶联合糖肽类进行抗感染治疗。
5. 脑膜炎
脑膜炎多见于酒精性肝硬化患者，病死率高，肺炎链球菌、肠杆菌、李斯特菌是常见的致病菌，而脑膜炎双球菌并不常见。若为社区获得性感染推荐使用头孢噻肟或头孢曲松联合万古霉素，而医院感染则推荐使用美罗培南联合万古霉素的方案。
三、支持治疗
肝硬化并发SBP时，约有30%诱发肝肾综合征（HRS）。有研究报道，对于肝硬化并发有SBP 的患者，静脉滴注20%的白蛋白可以减少死亡率以及肾衰竭的发生率。白蛋白的推荐剂量为首日1.5 g•kg-1，第3日1 g•kg-1，大量腹水每引出1000ml腹水，补充8 g 白蛋白。然而，最近有研究表明，给予非SBP 肝硬化患者静脉注射白蛋白并不能减少死亡率以及肾衰竭的发生率，因此并非对所有肝硬化并发感染患者均需注射白蛋白。对于激素的使用，虽然目前有研究认为肝硬化并发感染会导致肾上腺皮质功能不全，但激素对于此类患者的作用尚不得而知，需要更多、更大样本的研究进一步验证。
四、展望
肝硬化患者免疫功能紊乱，细菌感染的风险增加。一旦发生感染，会导致死亡率和并发症的发生率明显增加，如慢加急性肝衰竭和其他器官衰竭。肝硬化并发感染不易早期识别，需要引起高度关注。早期诊断、治疗细菌感染，是提高肝硬化患者的生存率和生活质量的关键。建立早期诊断的方法，提高肝硬化患者细菌培养阳性率，合理、正确使用抗生素是临床医生面临的挑战。
目前，乙肝治疗、买药确实需要一大笔费用，也是许多乙肝患者的心头病，因此，为了让更多人看得起病，及时排查肝脏疾病，目前四川已经有相关慢性肝病补助政策可以申请，72.8元六项检查（包括：乙肝两对半、乙肝病毒dna、肝功能、丙肝抗体、彩超以及甲胎蛋白），并且符合要求的患者，每年可申请7200元的补助费用，包括：乙肝、丙肝、脂肪肝、肝硬化和肝癌等患者，目前补助政策在四川实施，详情可点击：四川华西肝病研究所，欢迎了解申请搜索公众号，网上在线填单报名