慢乙肝抗病毒治疗挑战与策略：如何实现临床治愈最大化？
导语：慢性乙型肝炎（CHB）是世界上主要的公共卫生问题，近十几年来随着规范的抗病毒治疗，大量CHB患者的病情得到有效控制和缓解。但每年仍有部分患者会进展至肝硬化或肝恶性肿瘤，甚至出现肝衰竭，需要行肝移植才能存活。全球多个指南包括美国肝病学会、欧洲肝病学会、亚太肝病学会及我国CHB防治指南均指出：持续抑制病毒复制即抗病毒治疗是阻止CHB患者疾病进展和提高预后的关键治疗手段。目前指南推荐的一线抗病毒治疗方案仍为核苷和核苷酸类药物（NAs）及长效干扰素（PEG-IFN）。
由于良好的耐受性及便捷的给药方式使得NAs成为我国大部分CHB患者的首选抗病毒方案，其在抑制病毒复制及改善肝脏炎症方面的作用已得到广泛认可。然而NAs治疗也存在一定的弊端，包括需要长期服用、难以停药、较低的HBeAg血清学转换率、极低的HBsAg清除或血清学转换率、部分患者仍有肝细胞肿瘤发生、长期使用带来的药物安全性及耐药等，这些均是临床应用NAs亟待解决的难题。在人类生活及健康水平日益提高的新时代，如何实现NAs经治患者临床治愈最大化，无疑是医师面临的新挑战。
一、CHB治疗的目标及现有的抗病毒治疗方案我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版）》中提出对于CHB新的治疗目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌及其他并发症的发生，从而改善生化质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈。目前指南推荐的一线抗病毒治疗方案仍为NAs及PEG-IFN。NAs抗病毒机制在于其作用于HBV逆转录酶，选择性抑制病毒复制，从而快速降低血液中HBV DNA载量。具有抗病毒效果好、不良反应少、口服给药较为便捷等优点，但难以实现HBsAg消失或血清转换，很难达到治疗的理想终点，因此需要长期服用，给患者造成一定的经济及心理负担。PEG-IFN能与受体结合，诱导宿主产生一系列细胞因子，通过调节机体自身免疫从而发挥抗病毒的作用。具有有限的疗程、较高的HBsAg血清学转换等优点，但由于其骨髓抑制、神经症状、诱发自身免疫紊乱等副作用，加之皮下注射的给药方式，目前在临床应用中不如NAs普及。二者从作用机制上比较，NAs无法直接清除cccDNA，而cccDNA的持续存在必将持续产生HBsAg，因此NAs治疗的患者难以实现CHB临床治愈。而以IFN为基础的治疗则可通过调节自身免疫，诱导细胞溶解机制从而清除肝细胞内cccDNA，更容易实现HBsAg下降及抗-HBs阳转。
二、NAs治疗CHB在控制病情、阻止疾病进展方面成效显著，但实现临床治愈仍很有限我国《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》中首次提出对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈。何为临床治愈？即持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、HBV DNA持续阴转、肝组织学轻微或无病变，从而实现患者降低肝硬化、肝癌风险，减少死亡及肝移植发生率。临床治愈已成为现阶段可以追求的目标，也是更好改善CHB患者最终临床结局的关键。纵观抗病毒治疗历经20余年，NAs的问世为CHB治疗开辟了一个新时代。但在取得显著成果的同时，也发现了NAs治疗CHB实现临床治愈的希望较小。相关研究提示HBeAg阳性患者抗病毒治疗1年后的HBV DNA阴转率为：拉米夫定36%~40%，阿德福韦63%，恩替卡韦67%，替诺福韦76%~93%；HBeAg血清学转换率为：拉米夫定18%~23%，阿德福韦54%，恩替卡韦21%，替诺福韦68%；HBsAg清除率为：拉米夫定＜1%，阿德福韦0，恩替卡韦0~2%，替诺福韦0~3%。即使延长NAs的治疗疗程，对HBsAg清除率的提升效果也不显著。Chevaliez等研究入组30例接受不同NAs治疗的CHB患者，中位随访时间102个月（8.5年），根据HBV DNA和HBsAg水平动力学建立数学模型，推算已实现HBV DNA不可测的NAs治疗患者，清除HBsAg的中位时间为52.2年。因此，NAs治疗CHB难以实现临床治愈。此外，部分NAs长期应用还存在一些副作用，如阿德福韦及替诺福韦长期应用所致的肾功能损伤、血磷下降，替比夫定引起的肌酸激酶升高等。因此对CHB患者的临床治疗不应仅仅局限于NAs。
三、PEG-IFN治疗CHB更有望实现临床治愈从作用机制的角度出发：以IFN为基础的治疗可通过调节自身免疫，诱导细胞溶解机制从而清除肝细胞内cccDNA，更容易实现HBsAg下降及抗-HBs阳转。大量的临床试验证明IFN尤其是长效IFN更容易实现HBsAg清除。早在2005年Lau等即研究过HBeAg阳性CHB患者在治疗24周时单用PEG-IFNα-2a 180 μg，比单用拉米夫定有更高的HBeAg血清学转换（32% vs 19%）、HBV DNA阴转率（32% vs 22%）以及HBsAg转换（6例 vs 0例）。李明慧等纳入81例经NAs(包括拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦)治疗且HBV DNA和HBeAg均为阳性的患者接受PEG-IFNα-2a个体化治疗，PEG-IFNα-2a治疗中位时间19.6个月，8.6%获得HBsAg清除或血清学转换，HBeAg清除率为40.7%，转换率为38.3%。2011年Liaw等对IFN治疗HBeAg阳性患者的剂量及疗程进行了研究，发现IFN 180 μg应用48周较90 μg应用24周可获得更高的HBeAg血清学转换率，且发现基线HBsAg低于1500 IU/ml的患者更容易获得HBeAg血清学转换，而HBsAg高于20 000 IU/ml的患者治疗效果较差。近年来，PEG-IFN单用治疗CHB患者方面的研究取得了许多进展，为CHB患者实现临床治愈提供了新方向。
四、NAs联合PEG-IFN治疗CHB取得的进展NAs单药抗病毒能够快速降低血清HBV DNA载量，达到肝功能生化学复常，但没有明确的疗程，难以实现临床治愈。PEG-IFN虽然相比NAs有较高的临床治愈率，但在CHB急性发作时（HBV DNA载量较高，肝损伤较严重）可能存在禁忌证。是否可以利用PEG-IFN和NAs的优势，将二者结合起来发挥各自优点，回避各自缺点，从而使更多患者获得应答甚至治愈？近年来，多项全球性随机临床试验如OSST、Switch及ARES等均提示NAs联合或者序贯PEG-IFN能够提高CHB患者HBeAg及HBsAg的血清学转换率，实现临床治愈，为治疗CHB患者提供了新方向。
五、实现CHB治愈的新药研发以及未来的方向新型抗病毒制剂主要针对的靶点包括以下几个环节：HBV入胞、cccDNA的产生及加工、病毒复制以及病毒蛋白的表达等。几种抑制病毒复制的新药已经比较成熟，在临床试验取得突出成绩。大家较为熟悉的吉列德公司TAF的2个Ⅲ期临床均获得成功，在低于替诺福韦酯的1/10剂量时，就具有非常高的抗病毒效果，有望取代替诺福韦酯。近日召开的2017年欧洲肝病学会大会上，丁艳华、牛俊奇两位教授团队公布两种抗HBV新药—甲磺酸莫非赛定（GLS4JHS）和帕拉德福韦的一期临床试验，入选大会最佳亮点。其中GLS4JHS是我国自主研发的新一代二氢嘧啶类药物，通过干扰HBV病毒衣壳体组装抑制病毒复制，其抗病毒效果明显优于拉米夫定，且对拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦耐药株均有明显的抑制作用。近几年研究较多的还有入胞抑制剂myrcludex-B、靶向cccDNA的药物等。
其中入胞抑制剂myrcludex-B可被用于阻断HBV暴露后感染的蔓延、CHB感染者接受肝移植后再感染以及HBV阳性的母亲对新生儿的传播。已公布的数据显示Ⅰ期及Ⅱa期目前的安全性及耐受性较好。而能实现CHB治愈的药物多把目标指向cccDNA。靶向cccDNA的药物旨在阻止cccDNA的合成，消除已有的cccDNA或停止cccDNA的转录，从而实现根治CHB。目前研究较热的包括：酪胺酰-DNA-磷酸二酯酶2、CRISPR／Cas系统等。
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