手把手教你鉴别自身免疫性肝炎与药物性肝损伤

自身免疫性肝炎和药物性肝损伤在发病机制、临床特点和实验室检查中有很多相似之处，且它们的关系错综复杂，二者的临床鉴别常常较为困难。

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是一种慢性炎症性肝病，主要影响女性，以高γ球蛋白血症、血液循环中存在自身抗体、对免疫抑制剂治疗应答为特征；与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-DR3/DR4相关。药物性肝损伤(drug-inducedliver injury，DILI)是由药物或其代谢产物引起的肝脏损伤。由于AIH和DILI在发病机制、临床特点和实验室检查中有很多相似之处，且它们的关系错综复杂，二者的临床鉴别常常较为困难。

2015年EASL临床指南提出AIH与DILI之间关系的3种可能：(1)DILI引起强烈的免疫超敏反应，表现类似AIH；(2)AIH患者发病几周前有用药史，并且停止用药后自发缓解，类似于DILI；(3)DILl引发AIH，即药物诱导的自身免疫性肝炎(DI-AIH)。约有9%～12%AIH患者属于DI-AIH患者。由于DILI和AIH都可能由抗原激发的肝细胞特异性免疫反应介导，它们在临床和组织学特征等方面的重叠并不少见，鉴别并研究二者的差异对于临床治疗以及减少不良预后是十分必要的。

DILI和AIH的鉴别诊断

1病史和临床症状

是否近期有诱发DILI或DI-AIH的相关药物接触史是鉴别两种疾病的主要依据。我国DILI的病因以中草药和抗生素为主。已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性。目前报道常见引起DILl的药物主要有：中草药、抗感染药物(包括抗结核药物)、非甾体抗炎药(NSAIDs)等等。Yeong等报道近年来引起DI-AIH最多的药物为呋喃妥因和米诺环素。DI-AIH比其他DILI用药史短，但氨基转移酶和γ球蛋白水平较高。DILI患者的潜伏期(即应用可疑药物至发生肝损伤的时间)可以为1～8周，也可长至12个月，这常与DILI的免疫性或遗传性发病机制有关。

AIH通常是一种慢性肝脏疾病，DILI常表现为急性。约10%的AIH可以急性发病。AIH患者通常表现为疲劳不适、纳差、体质量减轻、恶心等，约25%的患者可无临床症状。DILI患者有黄疸、厌食、恶心和上腹不适等症状。但是对于临床的单个患者，这些特征往往缺乏特异性。有研究结果显示女性可能对某些药物如米诺环素、甲基多巴等表现出比男性更高的易感性，且易于呈现慢性AIH的特点。

2血清学指标

免疫性肝损伤和DILI都有肝功能血清学指标的显著异常。AIH和部分DILI(尤其是免疫介导的DILI)表现为肝细胞型，这些患者的AST和ALT均可超过5～20倍正常值上限，免疫球蛋白G(IgG)也可升高。有报道在AIH中，AST、ALT、血浆凝血酶原时间(PT)的值高于DILI，而胆汁淤积性肝损伤的标志物(碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶)在DILI比AIH高。但是，以上指标中除AST和PT外，其他指标差异并不显著。因此，肝脏生物化学指标检查有重要的临床意义，但在鉴别AIH与DILI的作用有限。

自身抗体是AIH诊断的重要指标，其主要包括：抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)及抗肝肾微粒体抗体I型(抗-LKM1)等。DILI中最常见的抗体是ANA、SMA和抗线粒体抗体(AMA)。因此，血清学指标是鉴别AIH和DILI的重要依据，但其局限性也较大，临床还需要更多方法区别这两种疾病。

3肝组织学检查

肝组织病理学是诊断AIH的重要标准之一。虽然目前单一的组织病理学证据尚不能确定AIH或DILI，但近年来它在鉴别这两种疾病中的价值越来越受到关注和重视。因此，2015年欧洲肝病学会AIH指南提出，在AIH治疗前，除非有禁忌证，均应进行肝组织学检查。

AIH和DILl在组织学上有一定相似之处，包括界面性肝炎，门管区浆细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润及小叶中央3区的坏死。但Suzuki等报道在肝组织学上两者仍存在差异。他们将临床明确诊断的35例DILI(19例肝细胞型、16例胆管型或混合型)及28例AIH根据Ishak评分、门管区和小叶内炎症细胞的类型、是否存在穿入现象、玫瑰花环及胆汁淤积等指标进行评分，结果显示界面性肝炎、局灶坏死及门管区炎症两者均有，但AIH较DILI更为严重。AIH特有的组织学表现包括浆细胞浸润、玫瑰花环、穿入现象以及肝细胞肿胀和(或)固缩凋亡；而汇管区中性粒细胞的浸润及肝内胆汁淤积多见于DILI。Ju等发现一些DILI的组织学特征，如单核细胞和嗜酸性细胞浸润、汇管区扩张、中央带胆汁淤积和局灶性坏死，但均无特异性。此外，与AIH相比，免疫介导的DILI中没有明显的肝纤维化改变。

4新型标志物

近年来，一些研究报道了可能有助于鉴别AIH和DILI的新型标志物。Foureau等通过肝活组织免疫组织化学检查证实DILI患者肝组织中B淋巴细胞显著减少，而CD8+T细胞较多。DILI中的T淋巴细胞提示免疫机制参与，主要因为新药物诱导产生新抗原进而唤起了有活力的细胞，特别是在肝活组织检查中占主导地位的CD8+细胞毒性T细胞。

部分微小RNA可以作为DILI的生物标志物，如miR-122、miR-192、miR-193、miR-802和miR-29c等。其中，miR-122在肝脏损伤中的特异性较强，在对乙酰氨基酚所致的DILI中，其特异度和敏感度均高于ALT。Antoine等研究证实，在过量对乙酰氨基酚导致肝损伤的患者中，microRNA-122、高迁移率族蛋白1(坏死标志物)、K18(坏死和凋亡标志物)和谷氨酸脱氢酶(线粒体功能障碍标志物)在ALT正常的情况下也可以早期反映急性肝损伤的出现。

线粒体损伤常被认为与DILI有关。线粒体损伤后可以释放一些物质进入血液，并作为DILI的标志物。Shi等发现血清ALT升高前，线粒体细胞色素C、线粒体基质蛋白、谷氨酸脱氢酶、氨基甲酰磷酸合成酶I及其DNA在DILI患者中均升高，MT-ND6的基线表达也可用于动物药物性肝损害的预测。但他同时认为线粒体DILI标志物似乎是药物或物种依赖性的，因此，尚不能作为对新药或未知药物的诊断工具。对于AIH，并未发现与其明显相关的线粒体标志物。综上，新型生物标志物的应用可以提高临床医师对DILI和AIH的诊断速度，帮助对于急性肝损伤的早期判断，并对肝损伤患者个体化治疗策略的制定有重要意义。

总之，免疫性肝损伤和DILl在发病机制方面可能存在部分重叠，对它们进行深入的对比研究将有助于阐释免疫介导的肝损伤的病因和发病过程。在临床上，对它们进行正确鉴别有助于正确治疗，预防肝硬化的发生。

来源：王一,李燕妮,张洁,王邦茂,周璐.免疫性和药物性肝损伤临床鉴别的新进展[J].中华肝脏病杂志, 2017, 25(9): 717-720.