后他汀时代，心血管事件残余风险破解方法看这里！
2020年新型冠状病毒的“突袭”，给全人类健康和医学事业发展带来新的考验。为科学有效地配合全球疫情防控现状，走过30年辉煌的长城心脏病学会议（GW-ICC）于10月19日~25日首次通过网络学术交流形式，在线隆重召开。10月23日19:00-21:00，临床冠心病频道“亚洲血脂论坛”专题会如约上线，会议由北京大学第三医院唐熠达教授及香港玛嘉烈医院Ngai YinChan教授共同担任主持，来自中国、韩国和美国的专家云端相聚，围绕“血脂管理和心血管残余风险的处理、高纯度鱼油制剂（IPE）作用机制及临床应用”等相关内容展开学术交流与研讨，给心血管领域的临床实践带来了新的启示与思索。
01
应对心血管事件残余风险
聚焦TG等新靶点
首都医科大学附属北京安贞医院赵冬教授在报告中介绍，心血管事件是危害居民健康的最常见原因之一，干预其危险因素可以避免或阻止心血管事件及其并发症的发生。然而，实际工作中，即使主要危险因素已得到很好的控制，如改善生活方式，控制血压、血糖、胆固醇及低密度脂蛋白等，部分患者的心血管事件仍未能避免，即存在心血管事件的残余风险。中国心血管疾病的Markov模型预测显示，在传统危险因素控制的情况下，仍至少有30%的患者会发生心血管事件。韩国仁川加川大学吉尔医学院Kwang Kon Koh教授介绍，韩国过去制定了他汀类药物一级预防和二级预防的优化策略，已最大限度地促进心脏获益。他汀类药物治疗显著降低心血管疾病的发病率和死亡率。然而，由于动脉粥样硬化的病因复杂，即使通过强化他汀类药物治疗达到LDL-C靶点，仍有高达40%的他汀类药物治疗患者继续遭受危及生命的CV事件。香港大学的Hung-Fat Tse教授介绍，家族性高胆固醇血症患者的LDL-C达标率在香港并不理想，因为存在家族性高胆固醇血症的其他主要危险因素，现有药物无法达到推荐的LDL-C目标值，即LDL低50%，或LDL<2.5 mmol/I（无CVD或其他主要危险因素）或<1.4~1.8 mmol/l。总之尽管使用他汀类药物和依折麦布治疗，仍有很大一部分心血管高危患者没有达到LDL-C目标值。部分患者因他汀类药物引起的严重副作用，不能耐受大剂量的他汀类药物。他汀类药物不耐受并不少见，有研究数据显示，在整个他汀类药物治疗过程中有20％～30％患者有出现他汀类药物不耐受，5％～6％患者出现完全不耐受。因他汀类药物不耐受导致的停药、换药、减药等现象非常常见。他汀类药物不耐受使冠脉事件风险以及再发心梗风险显著增加。因此，我们需要寻求新的药物如PSCK9i，此外，应对心血管事件残余风险，要寻找针对甘油三酯（TG）的药物。
02
优化治疗靶标
IPE在降低TG的同时带来心血管获益
如何降低心血管事件残余风险？赵冬教授总结了目前的策略：
①优化治疗靶标，进一步降低传统危险因素；在2019 ESC/EAS血脂异常管理指南中，针对低危、中危、高危还是极高危人群，都提出了更低的LDL-C目标值。
②进一步优化危险因素升高的诊断标准，如2017 ACC/AHA高血压指南下调了高血压的诊断标准，把原来定义为高血压前期的130-139/80-89 mmHg的血压水平定义为高血压一期。
③减少心血管危险因素的累积暴露时间，建议更早的生活干预，更早的治疗。
④识别新的危险因子、开发新的治疗药物并扩大CV风险管理在临床实践中的能力；如非高密度脂蛋白和甘油三酯被证明与心血管死亡风险明显相关，Apo C3功能突变缺失的人有终生低甘油三酯水平和低冠心病风险，新的治疗药物IPE能降低TG水平，进一步降低心血管病的发病死亡危险。
在降低甘油三酯的研究中，REDUCE-IT研究达到了主要心血管不良事件（MACE）主要研究终点，证实了二十碳五烯酸乙酯的心血管益处。来自美国布列根和妇女医院（Brigham And Women's Hospital ）的Deepak L. Bhatt教授在报告中对REDUCE-IT研究进行了详细介绍。
该项研究在11个国家473个中心进行，纳入8179例45岁以上心血管疾病（二级预防人群）或50岁以上糖尿病合并≥1个心血管危险因素（一级预防人群）的患者，患者已服用他汀类药物并且甘油三酯水平高（135~499 mg/dl），LDL-C水平在41~100 mg/dl之间。
将患者随机分组给予他汀类药物+二十碳五烯酸乙酯4 g/d或安慰剂治疗，主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠脉血运重建和不稳定心绞痛复合终点，关键次要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中复合终点。主要终点结果显示，加用二十碳五烯酸乙酯可非常显著地降低5P-MACE风险，相对风险降低25%。
关键次要终点分析显示，加用二十碳五烯酸乙酯产生了非常显著的3P-MACE（心血管死亡、心肌梗死和卒中）风险的降低，相对风险降低26%。预设分层分析表明，二十碳五烯酸乙酯组的缺血性终点事件发生率均较安慰剂组显著降低。
进一步分析显示，主要终点和次要关键终点事件的显著减少独立于治疗前的甘油三酯水平。与安慰剂组相比，二十碳五烯酸乙酯组的首发、再发和总体心血管事件风险均显著下降。
因此，REDUCT-IT研究的再发事件分析和最初的主要及关键次要终点分析均强有力地支持二十碳五烯酸乙酯降低心血管风险的临床获益。此外，分析显示，二十碳五烯酸乙酯治疗产生的心血管事件的减少随时间延长能够持续存在。
小 结
心血管病残余风险通常指经现行标准的防治措施后已使LDL-C达标，血压和血糖得到控制，依然存在的心血管病发病和事件风险。因此，在控制传统危险因素的同时，不断确定心血管残余风险的来源，积极进行干预和管理，进一步降低动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）事件意义重大。
2019年公布的《动脉粥样硬化患者甘油三酯升高的管理中国专家共识》认为：LDL-C下降仅能降低22%的心血管事件风险；若在此基础上强化他汀治疗，即使LDL-C≤1.8 mmol/L，如果合并TG的增高，进一步降低心血管事件和死亡风险将非常有限。因此，TG升高是他汀治疗后心血管残余风险的重要组成部分。
在实现LDL-C达标后，若要进一步降低ASCVD风险，必须对富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）进行干预。现有临床研究结果证实，IPE能够在降低TG的同时，带来其他显著的心血管获益。
2019年12月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）通过了将IPE作为最大耐受他汀类药物的联合治疗，以降低心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建和不稳定型心绞痛需住院治疗的风险。用于TG水平升高（≥150 mg/dL）的成人患者以及已确诊心血管疾病或糖尿病伴≥2种其他心血管疾病危险因素的患者。
美国糖尿病学会（ADA）颁布的《2020年美国糖尿病诊疗标准》也指出，“确诊ASCVD或伴有其他心血管危险因素的患者，经过他汀治疗后LDL-C达标，但甘油三酯仍在1.5-5.6 mmol/L范围内时，可考虑联用IPE治疗”。此外，2019年，美国国家脂质协会（NLA）、美国心脏学会（AHA）、巴西心血管学会（BSC）、欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）均发表了相似的立场声明称，建议IPE 用于降低ASCVD风险。
2018年，日本动脉粥样硬化协会（JAS）也更新了指南：使用IPE或者贝特类与他汀类药物联合治疗ASCVD。（II级证据，B级推荐）。