阿司匹林一级预防的未来趋势是何走向？中外专家纷纷来议
阿司匹林用于抗栓治疗已有40余年的历史。作为最常用的抗血小板药物，已有大量的循证医学证据表明，其在高血压患者二级预防中具有大幅度降低动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）风险的良好作用，其防治ASCVD的基石类药物的地位，已被各国及地区的诊疗指南所肯定。因此，如无禁忌证，高血压患者心血管病事件的二级预防，阿司匹林必须常规应用并终生维持。
然而，阿司匹林应用于一级预防则经历波浪起伏。20世纪中期，发现阿司匹林有抗血小板作用后，用于心血管病一级预防的良效不断涌现。多项一级预防研究证实，阿司匹林能有效降低无心血管病人群的风险，得到2002美国心脏协会（AHA）级预防指南、2007欧洲心脏病学会（ESC）心血管病临床预防指南等早期指南的广泛推荐。因此,阿司匹林成为唯一通过对血小板作用而预防ASCVD的药物[1]。
图1: 阿司匹林（图虫创意）
伴随着时代的发展和医学的进步，有关阿司匹林的探索也一直在进行，如何将其更准确、更有效地应用于临床成为重中之重。然而，近年来抗血小板治疗领域新药不断出现，而且新型抗血小板药物研究极其活跃，给我们带来了许多相互矛盾的“新结论”、平添了许多新的困惑。那么，到底谁才是ASCVD抗血小板治疗的最优解呢？
丨阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用多有波折
上世纪末、本世纪初，众多临床研究证据证实阿司匹林在心血管疾病一级预防中的出色作用。1988年第一个阿司匹林一级预防试验BMD发布后，1989年PHS研究，1998年HOT、TPT研究，2001年PPP等研究结果均证实阿司匹林能降低一级预防人群的心血管事件发生率。2003年ATT荟萃分析纳入上述五项研究，结果显示，阿司匹林使非致死性心肌梗死下降32%，严重血管事件下降15%。上述研究纳入对象为心血管高危人群(10年心血管风险>10%)，并使得阿司匹林干预剂量由300 mg/d转为75-100 mg/d。
表1：既往研究显示阿司匹林可降低一级预防人群ASCVD事件[2]
丨阿司匹林不适用于心血管危险水平较低人群
然而，2018年8月发布的ARRIVE研究，结果表明阿司匹林不适用于健康人或心血管病低风险人群[3]。
ARRIVE研究是针对心血管危险水平较低人群的一级预防研究。纳入标准为男性≥55岁并伴有2个以上危险因素；女性≥60岁并伴有3个以上危险因素，其心血管疾病风险为中度(10年冠心病风险10%-20%)。共纳入12 546例患者，随机分配到阿司匹林(n=6 270)或安慰剂(n=6 276)组。结果显示，主要终点(心血管死亡、心肌梗死、不稳定型心绞痛、卒中或短暂性脑缺血发作的复合终点)在阿司匹林组有269例(4.29%)，安慰剂组281例(4.48%)(HR 0.96,95%CI 0.81～1.13,P=0.603 8)。阿司匹林组61例(0.97%)，消化道出血事件(多为轻度)，安慰剂组29例(0.46%)(HR2.11,95%CI 1.36～3.28,P=0.000 7)，两组的死亡率分别为2.55%和2.57%。
该研究结果显示，心血管危险水平较低人群应用阿司匹林进行心血管事件一级预防不能获益。
图2: ARRIVE研究结果
ARRIVE研究结果发布后，紧接着又有多项临床试验结果对其加以佐证，如ASCEND、ASPREE等。自此以后，阿司匹林在心血管一级预防中的地位一落千丈，再难重现往日辉煌。
丨最新研究，阿司匹林最适合冠状动脉钙化高、出血风险低的患者
多年来，关于阿司匹林的争议从未停止，各国学者都在寻找阿司匹林使用的最佳适应证和最适宜计量。
2020年10月28日，UT西南医学中心的科学家们在JAMA Cardiology 杂志上在线发表了一项有关阿司匹林的最新研究，该研究表明，一项用于评估动脉硬化的CT检查可以帮助医生判断患者服用阿司匹林预防首次心脏病或中风的益处是否超过因使用阿司匹林而出血的风险，以便做出最佳诊断[4]。
图3: Value of Coronary Artery Calcium Scanning in Association With the Net Benefit of Aspirin in Primary Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease
1、研究方法及对象
该研究进行了一项诊断技术测试——使用冠状动脉钙（CAC）扫描，以查看这项技术是否可以帮助医生做出这一重要决定。冠脉钙化扫描是一种CT扫描，可对心脏动脉的钙量进行评分，通常用于检测动脉硬化和心脏病发作或中风的风险。
该研究纳入了2191名平均年龄为44岁的受试者的数据，受试者都接受了冠脉钙化扫描和随访信息采集。其中，女性约占57％，黑人约占47％。冠脉钙化得分为0，这表明动脉中钙的积聚极少甚至无积聚现象；同时，冠脉钙化得分超过100，则表明钙积累严重。
2、研究结果
该研究显示，随着冠脉钙化评分增加，心血管病和出血风险均会增加，不过心血管病风险增加更明显。与冠脉钙化评分为0分者相比，冠脉钙化评分为1~99分、≥100分者发生心血管病的风险分别增加3.8倍和4.3倍，出血风险分别增加60%和1.6倍。
该研究的主要作者指出，只有冠脉钙化评分高、出血风险低的人才能从阿司匹林中获益。在出血风险较低的人中，当冠脉钙化评分≥100分、10年心血管病风险≥5%时，应用阿司匹林的获益才能超过风险。
同时，通过Meta分析模型估算，研究者发现，抛开冠脉钙化评分，10年心血管病风险<5%以及处于5%~20%的人从阿司匹林治疗中没有获益，只有害处；仅10年心血管病风险≥20%的人才有净获益。
图4: 冠脉钙化分层的出血事件和ASCVD事件的累积发生率
这些结果意味着，对于冠脉钙化评分为0分的人来说，只有10年心血管病风险≥20%时应用阿司匹林有净获益。当10年心血管病风险<5%时，即便冠脉钙化评分≥100分，用阿司匹林也只有害处。
然而，该研究的作者也表示，这种效果仅适用于那些固有的出血风险已经很低的人，如指南中所述，如果患者先前曾出现过明显的出血发作，出血的危险因素高或正在服用药物会增加出血，因此无论其冠脉钙化评分如何，都不应服用阿司匹林作为主要预防措施。
丨中国阿司匹林一级预防的现状
尽管阿司匹林一级预防作用令人质疑，但是目前医学界多认为对阿司匹林的使用需个体化的定制方案，需谨慎评估患者的心血管风险与出血风险。
2019年，中国心血管领域专家制定《2019阿司匹林在心血管疾病一级预防中的中国专家共识》，明确界定阿司匹林一级预防使用范围[5]。中国作为发展中国家，心血管病患病率及患者数仍在上升，心血管死亡占比大，不健康的生活方式和心血管危险因素增加。改善生活方式，控制高危因素是一级预防的关键，在高危有适应证人群应用低剂量的阿司匹林也是其内容之一。
值得注意的是，以上试验均在国外进行，中国有心血管疾病患病率高，危险因素控制不佳等现状，对于中国高血压患者，特别是心血管疾病风险中危及老年患者，使用阿司匹林进行一级预防的时机及剂量，还有待针对中国人群的研究。
参考文献
[1] 郭艺芳. 阿司匹林在高血压患者心血管病一级预防中是否还有应用价值. 中华高血压杂志. 2020, 28 (07): 605-611+600.
[2] 何斌 and 张冬颖. 阿司匹林一级预防的研究进展. 心血管病学进展. 2020, 41 (06): 627-629+637.
[3] Gaziano J M, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick P B, Howard G, Pearson T A, Rothwell P M, Ruilope L M, et al. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018, 392 (10152): 1036-1046.
[4] Ajufo E, Ayers C R, Vigen R, Joshi P H, Rohatgi A, de Lemos J A, and Khera A. Value of Coronary Artery Calcium Scanning in Association With the Net Benefit of Aspirin in Primary Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. JAMA Cardiology. 2020.
[5] 2019阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识. 中华心血管病杂志（网络版）. 2019, 02 (1).
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