肾心共病怎么治？“肾在县”项目来帮您

“肾在县”项目和新药沙库巴曲缬沙坦将助力改善慢性肾脏病合并心衰患者的预后。
肾脏和心脏疾病风险因素类似，两者极易合并发生、互相影响，对患者临床结局造成严重影响。基层医院是阻击肾心共病的第一层防线，因此提高基层诊疗力量，规范诊治慢性肾脏病（CKD）合并心血管疾病，将对患者的预后产生重要影响。2020年肾在县-基层CKD合并心血管疾病诊疗规范项目便是为此而生。该项目由中国县域医院院长联盟主办，北京诺华制药有限公司协办，浙江大学医学院附属第一医院陈江华教授牵头。就在今年中华医学会肾脏病学分会血液净化论坛上，肾在县项目总结会已顺利落幕。那么专家们有哪些经验和心得？肾心共病治疗又迎来了哪些新希望呢？

专家进基层，“肾在县”提升县域医院肾心共病防治能力中国县域医院院长联盟肾病项目负责人周奔、东南大学附属中大医院刘必成教授以及郑州大学附属第一医院刘章锁教授等与会专家指出，CKD是全球性公共卫生问题，而心血管疾病则是导致CKD患者死亡的首位原因。

浙江大学医学院附属第一医院韩飞教授总结时提到，作为项目主办，中国县域医院院长联盟在此期间提供规划与指导，并由主委陈江华教授牵头，22个省、市、自治区的肾科专家提供了专业支持。县域医院医生可以通过参与项目、接受培训以及进行学术交流与反馈，来提高肾心共病的诊疗水平。

7月4日，该项目在全国各地启动后，先后于15个省、市完成20场会议，近期通过线上、线下结合交流形式，与各省学术会议同期举行，获得了中国县域医院院长联盟及众多专家、基层医生认可，总观看人次高于同类会议2倍，专科医生观看人次高于同类会议2.7倍。

运行期间，广大基层肾科医生可通过视频会议平台线上参与网络直播会议，同时也可线下参与学术会议，学习CKD合并心血管疾病的诊疗前沿资讯，促进县域间的交流与学习。该项目不仅助力推进了CKD合并心血管疾病的防治，同时还推广了新理念、新技术与新防治模式，提高基层诊治能力，降低病死率，助力“大病不出县”。与会专家在讨论中指出，目前项目内容以专家授课和病例分享为主，未来应补充指南解读、规范诊疗标准解读和互动环节，为更多基层医生提供学习机会。2肾心共病，沙库巴曲缬沙坦带来诊治新希望中山大学附属第一医院陈崴教授指出，CKD患者伴发心衰比例高达27.7%[1]，二者合并死亡率显著增加，危害严重。而高血压作为贯穿CKD全程的重要因素，也显著增加了CKD患者终末期肾病（ESRD）和心血管疾病风险。目前肾心共病的治疗仍存在未满足的临床需求，例如常用药物治疗（如利尿剂和肾素-血管紧张素系统抑制剂）可能使肾功能进一步恶化；透析虽可通过减轻容量负荷、清除毒素改善心肌功能，但也可能因为较高的超滤率、低血容量、透析期间低血压、心脏低灌注等诱发心肌顿挫，给心功能带来负面影响。而全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦的上市给临床带来了新希望。目前，多项研究已证实了沙库巴曲缬沙坦能够给心衰、高血压患者带来死亡等硬终点获益，不仅强效降压，还可平衡肾血流，改善肾小球滤过率（GFR），满足肾脏事件链全程治疗需求，在降低血压、延缓肾病进展以及降低心肾事件方面皆有获益。

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强效降压

中国高血压适应症注册研究[2]证实，治疗8周后，与奥美沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦200mg或400mg均可显著降低收缩压、舒张压和脉压，更强的降压作用有助于降压达标，延缓肾功能减退。

图1：从基线至第8周，各治疗组msBP和msPP的平均变化

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独立于降压的肾保护作用

足细胞是一种高度特异性终末分化的肾小球脏层上皮细胞，与基底膜、内皮细胞共同构成肾小球滤过的最后一道屏障，维持正常的肾小球滤过功能。一项肾保护作用动物实验[3]证实ARNI可通过提高心房型利钠肽（ANP）浓度，抑制TRPC6-NFATc-Rcan1信号转导通路，进而减少足细胞损伤，实现独立于降压的肾保护作用。

图2：沙库巴曲缬沙对肾功能参数的影响UK HARP-III研究[4]证实，与厄贝沙坦组相比，沙库巴曲缬沙坦组平均收缩压和舒张压进一步下降，分别为5.4mmHg和2.1mmHg，而且两组对尿白蛋白/肌酐比的改善作用相似。说明沙库巴曲缬沙坦从两种不同通路延缓肾脏损伤进程。

图3：沙库巴曲缬沙坦与厄贝沙坦具有同样的降低尿白蛋白/肌酐比作用

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降低终点事件风险

PARADIGM-HF研究[5]是针对射血分数下降心衰（HFrEF）患者，对比沙库巴曲缬沙坦和依那普利疗效的临床对照研究。其CKD亚组结果表明，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦使eGFR显著下降23.5%。证实了沙库巴曲缬沙坦可降低CKD合并HFrEF的心肾事件和死亡风险。

图4：PARADIGM-HF显示沙库巴曲缬沙坦可降低eGFR，减少CKD合并患者的心肾事件和死亡风险

而PARAGON-HF研究[6]则针对射血分数保留心衰（HFpHF）患者，对比沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦的疗效和安全性的临床对照研究，其结果同样表明，无论基线eGFR如何，沙库巴曲缬沙坦治疗肾功能下降速率更低。与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦组肾脏复合终点风险显著下降50%。

图5：肾脏复合终点：eGFR下降≥50%，ESRD和肾死亡今年欧洲心脏病年会（ESC2020）上公布的PARALLAX-HF研究[7]更是针对全射血分数心衰人群，对比RASI（沙库巴曲缬沙坦、缬沙坦和依那普利）的临床对照研究。结果证实，相比对照组（缬沙坦和依那普利），沙库巴曲缬沙坦显著延缓肾功能恶化速度。

图6：PARALLAX-HF研究：延缓肾功能恶化速度对比沙库巴曲缬沙坦具有独特药代学特点，蛋白结合率高，肝肾双通道排泄，较少经过肝细胞色素P450酶（CYP）代谢，药物相互作用少，耐受性更好。基于以上优势，沙库巴曲缬沙坦成为了肾心共病的优选治疗药物。“肾在县”项目开展至今，覆盖众多核心医院，未来项目将加速向基层拓展，让更多县级医院参与学习互动。通过增加慢性肾病指南、规范诊疗标准解读、多科室讨论等内容，实现多学科肾心共管。沙库巴曲缬沙坦等新药的上市，也将给肾心共病患者提供有效、安全的药物治疗，双管齐下，最大程度改善患者预后。

参考文献：

1. 侯凡凡, 马志刚, 梅长林, 等. 中国五省市自治区慢性肾脏病患者心血管疾病的患病率调查. 中华医学杂志, 2005, 85(7): 458-463.

2. Huo Y, Li W, Webb R, Zhao L, Wang Q, Guo W. Efficacy and safety of sacubitril/valsartan compared with olmesartan in Asian patients with essential hypertension: A randomized, double-blind, 8-week study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2019;21(1):67-76.3. Uijl E, 't Hart DC, Roksnoer LCW, Groningen MCC, van Veghel R, Garrelds IM, de Vries R, van der Vlag J, Zietse R, Nijenhuis T, Joles JA, Hoorn EJ, Danser AHJ. Angiotensin-neprilysin inhibition confers renoprotection in rats with diabetes and hypertension by limiting podocyte injury. J Hypertens. 2020 Apr;38(4):755-764.4. Haynes R, Judge PK, Staplin N, et al. Effects of Sacubitril/Valsartan Versus Irbesartan in Patients With Chronic Kidney Disease. Circulation. 2018, 138(15): 1505-1514.5. Damman K, Gori M, Claggett B, et al. Renal Effects and Associated Outcomes During Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure. JACC Heart Fail. 2018, 6(6): 489-498.6. Solomon SD, Rizkala AR, Gong J, Wang W, Anand IS, Ge J, Lam CSP, Maggioni AP, Martinez F, Packer M, Pfeffer MA, Pieske B, Redfield MM, Rouleau JL, Van Veldhuisen DJ, Zannad F, Zile MR, Desai AS, Shi VC, Lefkowitz MP, McMurray JJV. Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibition in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: Rationale and Design of the PARAGON-HF Trial. JACC Heart Fail. 2017 Jul;5(7):471-482.7. Wachter R, Shah SJ, Cowie MR, Szecsödy P, Shi V, Ibram G, Zhao Z, Gong J, Klebs S, Pieske B. Angiotensin receptor neprilysin inhibition versus individualized RAAS blockade: design and rationale of the PARALLAX trial. ESC Heart Fail. 2020 Jun;7(3):856-864.