NEJM：一文梳理慢性阻塞性肺疾病患者的高血压管理
高血压是慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中最常见的并发疾病。与高血压一样，COPD和肺功能受损与心血管事件的风险增加独立相关。在COPD患者中，高血压的频繁发生可能增加心血管事件的风险。近日，N Engl J Med发表了一篇综述，总结了COPD患者高血压治疗相关的近期研究。
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图源：PixabayCOPD与高血压及相关心血管疾病
慢性肺病患者发生心血管事件的风险增加。COPD和心血管疾病均以慢性全身性炎症为特征，炎症反应在两种疾病的发病机制中起着重要的作用（图1）。
图1 COPD与高血压和其他心血管疾病的潜在机制另外，由内源性和外源性机制引起的氧化应激增加可导致COPD和高血压患者的内皮功能障碍。交感神经系统过度激活和促炎性细胞因子的存在可能导致动脉粥样硬化和植物神经功能紊乱的风险增加，从而增加动脉血管僵硬度。吸烟是心血管疾病的重要危险因素，似乎也会增加COPD的动脉僵硬度。另外，动脉僵硬度随COPD恶化的程度而增加，进一步导致全身性高血压的发生。
COPD患者的降压治疗
COPD患者的降压治疗应基于COPD患者的药物治疗，考虑药代动力学和药效学因素，以及潜在的肺功能影响和其他合并症。目前，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、钙通道阻滞剂（CCB）和噻嗪类利尿剂都可以作为初始降压治疗的选择。
1. 利尿剂
噻嗪类利尿剂可以作为COPD患者的一线降压药物，且目前还没有证据表明该类药物会加重COPD患者的肺功能障碍。一项纳入了7140名患有COPD和高血压的退伍军人的回顾性研究显示，与不包括噻嗪类利尿剂的联合降压治疗相比，使用噻嗪类药物治疗的COPD患者的急性加重情况没有增加。
实际上，对于没有心衰病史的患者，降压治疗联合噻嗪类利尿剂可降低心衰住院的风险。当前证据表明噻嗪类利尿剂对气道功能没有不良影响，但当同时使用吸入性β2受体激动剂（可在细胞内转移钾）和糖皮质激素（可增加尿中钾的排泄）等药物时，会发生电解质异常的问题。噻嗪类药物治疗所带来的低钾血症与剂量有关，并且随着剂量的增加而增加。心律失常很少见，但在低钾血症患者（钾水平<3.5 mmol / L）中仍然值得关注。因此，应定期监测COPD患者的电解质异常，尤其是在使用或增加糖皮质激素或支气管扩张剂剂量时。
另外，电解质监测在使用髓袢利尿剂的COPD患者中也应谨慎进行，因为低钾血症在该类患者中更为常见。此外，髓袢利尿剂还可能会导致COPD患者的代谢性碱中毒和高碳酸血症。最近一项涉及99766名COPD老年患者的回顾性队列研究数据显示，30天髓袢利尿剂的使用与急诊次数（HR=1.62；95％CI，1.38~1.90）增加，COPD加重或肺炎住院（HR=1.36；95％CI，1.16~1.60），以及死亡率增加有关（HR=1.31；95％CI，1.13~1.51）。因此，建议COPD患者在进行高血压治疗时，应谨慎或限制使用髓袢利尿剂。
2. ACEI和ARB
作为一线降压药物，ACEI和ARB可减少心脑血管事件。从理论上讲，ACEI可减轻肺动脉炎症、增加肺泡气体交换，对呼吸功能和肺肌肉功能也有积极影响。观察性队列研究结果表明，ACEI或ARB可为COPD患者提供心血管和肺部保护。在一项非对照研究中，住院患者因COPD恶化而使用ACEI或ARB可显著降低90天死亡率。但缺乏来自随机对照试验的证据。
流行病学证据显示，ACEI可影响无COPD的高血压患者的肌肉质量、腿部力量和步行速度。一项针对一般高血压患者的随机对照研究表明，抑制RAAS系统会影响运动过程中骨骼肌功能和峰值工作效率反应。但涉及COPD患者的相关随机研究在研究规模和随访时间方面受限。
此外，还需注意ACEI治疗相关的不良事件。咳嗽是最常见的不良事件（发生率为5％~35％）;血管性水肿在普通人群中很少见（发生率为0.2％~0.7％），但在65岁以上，吸烟及同时使用CCB、抗组胺药或全身性糖皮质激素的人群中发生率较高；在过敏及使用抗组胺药和抗哮喘药的患者中，不良事件更为常见。
在COPD患者中，ARB可能比ACEI更易耐受，且引起咳嗽的风险较低。与噻嗪类利尿剂不同，ACEI和ARB可能会增加钾水平，可降低频繁使用吸入型β2受体激动剂所引起的低钾血症风险。因此，在已知有低血钾风险的患者中，ACEI或ARB可作为首选降压药。
3. β受体阻滞剂
目前的高血压指南不建议将β受体阻滞剂用于高血压的一般治疗。但对于心衰或近期心肌梗死的高血压患者来讲，选择β受体阻滞剂（如比索洛尔和美托洛尔）可以降低死亡风险。此外，该类药物也有助于缓解冠心病患者的心绞痛症状。由于初始剂量低且剂量增加缓慢，β受体阻滞剂在肺部疾病患者中使用的安全性已得到充分证明。因此，推荐COPD患者使用β受体阻滞剂。但不建议变应性气道疾病患者使用β受体阻滞剂（如卡维地洛或普萘洛尔）。
几项观察性研究表明，β受体阻滞剂可降低COPD患者的死亡风险。一项小型前瞻性队列研究表明，使用该类药物可以提高COPD患者冠脉搭桥术后的存活率。同样，最近发表的一项研究（共纳入6770例急性心梗住院患者）显示，在接受β受体阻滞剂治疗后，COPD患者（占研究人群的28.3％）比其他患者进行冠脉造影和冠脉搭桥术等治疗的可能性更低。
尽管COPD患者使用β受体阻滞剂通常不会引起支气管痉挛等，但仍然建议在所有患者中使用较小初始剂量，并缓慢增加剂量，以降低低血压和心动过缓的风险。此外，还要警惕患者是否存在哮喘病史。当进行静脉治疗时，还要警惕与高血压相关的紧急情况。应避免静脉注射拉贝洛尔和索他洛尔，而艾司洛尔可考虑在低至中剂量下服用。因为后者可选择性地阻断肾上腺素能β1受体，当以较低剂量使用时不易引起支气管痉挛，但较高剂量可能会影响肺功能。
4. 其他降压药
CCB可用于高血压的治疗，主要是由于该类药物与心血管死亡率的降低有关。目前已经有了在哮喘患者中使用CCB的相关数据，但其对COPD患者肺功能的影响还缺乏证据。观察数据表明，在患有COPD和右心衰竭的患者中使用CCB可降低死亡风险。
保钾利尿剂或醛固酮受体拮抗剂在COPD患者中的使用较少，通常很少处方这两类药物代替噻嗪类药物来治疗高血压。α受体阻滞剂常用于良性前列腺肥大患者，与不良肺事件无关，尤其是与COPD患者的不良事件无关。对于服用吸入性组胺的患者，如果再使用可乐定等中枢性药物，可能会增加支气管高反应性。因此该中枢性药物在患有基础性肺部疾病的患者中应谨慎使用。目前关于血管扩张剂（如肼屈嗪）的肺部安全性的信息很少，但是肼屈嗪通常与不良事件报告无关，并且有很长的使用历史。
在COPD患者中实现高血压控制
高血压指南建议将血压降至130/80 mm Hg以下。这一标准即使在普通患者中也具有很大挑战，COPD和高血压的共存会让这一目标更难实现。肥胖和严重的肺部疾病等合并症会影响COPD患者的血压控制，这些合并症需要其他药物治疗，可能会对降压带来影响。此外，慢性病患者容易伴发抑郁等社会心理问题，可能会影响治疗的依从性。
当COPD患者的血压未充分控制时，一旦证实了患者对降压治疗的依从性，就应彻底评估同时使用的药物，比如除外可能会引起血压升高的糖皮质激素及口服和鼻内减充血剂等。一项纳入314例COPD急性加重患者的随机双盲试验发现，高血压发病率在接受常规口服糖皮质激素治疗（每天40mg泼尼松，14天）和接受短期治疗（5天）的患者之间没有显著差异。但有超过10％的患者出现血压升高或恶化（5天组为11.6％，14天组为17.8％，P = 0.22）。尽管一项横断面研究表明，大剂量吸入糖皮质激素可能与高血压有关，但需要对更多的患者进行前瞻性研究，以证实这一观察结果。此外，细胞色素P-450和3A4抑制剂可大大增加吸入糖皮质激素的血清水平，并引起肾上腺皮质抑制。例如，利托那韦抑制吸入型糖皮质激素的代谢可能导致高血压和许多其他不良反应。
因此，在患有COPD伴发变应性鼻炎的患者中，使用口服减充血剂，尤其是含有伪麻黄碱的充血剂可能会增加血压。如果患者坚持降压方案仍未达到目标血压，并且已排除其他药物的原因，则应加强降压治疗。
另外，由于高血压和COPD患者的全身炎症增加，因此对每位患者进行心血管风险评估很重要。最近一项包含284220名COPD患者的对照研究显示，基线时患有高血压的患者在吸入长效支气管扩张剂治疗的前30天内，发生重大心血管事件（包括因冠心病、心衰、缺血性卒中和心律失常而住院治疗或急诊）的风险增加了1.5倍。由于长效毒蕈碱受体拮抗剂和长效β2受体激动剂是长期治疗COPD的主要药物，因此有必要进一步研究在起始治疗时心血管风险的增加，并鼓励临床医生在任何治疗开始期间监测COPD患者的心血管状况。
通常建议所有患者在达到目标血压之前，至少每月进行强化降压治疗，同时改善生活方式。当开始或改变COPD患者的降压治疗方案时，应记录基线肺功能或状态，并避免已知的加重肺和肺外不良事件的药物(表1)。随后应注意肺功能变化的评估监测，如果开始治疗后出现肺部症状恶化，则可能需要停用降压药。
表1 基于药物类别，COPD患者高血压管理的药物选择
*当开始或改变降压治疗方案时，应监测使用药物引起的肺部变化，并评估用于肺部控制的长期药物存在相互作用的风险。
结论
许多COPD患者常常合并高血压，往往会增加心血管事件风险。高血压的药物治疗应基于一般高血压治疗指南推荐的方法，并考虑特定患者的肺功能和合并症。尽管COPD患者高血压治疗的相关随机研究数据很少，但考虑到不良反应以及与用于肺部控制类药物的相互作用，目前有限的证据支持使用ACEI，ARB和噻嗪类药物。
文章编译自：Shannon W. Finks, Mark J. Rumbak, Timothy H. Self. Treating Hypertension in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2020；382：353-363. DOI：10.1056 / NEJMra1805377.