从高血压管理角度看ACE2在新型冠状病毒感染中的机制与争议
新型冠状病毒肺炎（NCP）的暴发影响巨大。新型冠状病毒与严重急性呼吸综合征（SARS）一样，都是通过血管紧张素转化酶2（ACE2）感染细胞；同时有报道显示病毒感染死亡病例中合并有高血压比例达60.9%。这些发现引起了高血压领域的极大关注：ACE2是什么物质？与病毒感染后的肺损伤有什么关联？对于病毒感染和高血压治疗又有哪些启示？目前的学术分歧有哪些？笔者试图进行初步的分析与解读，希望引发大家更深入的思考与研究。
中国医学科学院阜外医院心内科 张宇清教授
ACE2和ACE存在什么样的关系？
ACE2与血管紧张素转换酶（ACE）同属于庞大的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和激肽-缓激肽系统（KKS）家族，2000年通过基因组研究才首次发现ACE2。ACE2是羧肽酶，从底物的Ｃ端切下１个氨基酸残基，可将十肽的血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）转化成九肽的Ang1-9。Ang1-9在ACE催化后可以产生七肽的Ang1-7，ACE2还可作用于AngⅡ产生七肽的Ang1-7。ACE2可以减少AngⅠ水平，同时还能降低了AngⅡ（图1）。同时ACE2也可以作用于缓激肽系统，将Des-Arg缓激肽降解为无活性肽
ACE促进AngⅡ生成，后者激活肺组织AT1a受体，诱导支气管平滑肌收缩，增加肺血管通透性、促进肺成纤维细胞增殖、诱导肺泡上皮细胞凋亡，在诱导急性肺损伤时发挥重要作用。ACE2主要生理作用是降低AngⅠ、AngⅡ和Des-Arg缓激肽，促进Ang1-7生成，后者通过特异性Mas受体发挥舒张血管、抗炎、抗增生、抗纤维化和抗肺泡上皮细胞凋亡等作用，达到拮抗AngⅡ的生物学作用。ACE2组织分布具有器官特异性，主要表达于肾脏、心血管及胃肠道系统，在正常肺组织中，Ⅰ型及Ⅱ型肺泡上皮细胞中均存在ACE。动物研究证实，在正常情况下，肺部ACE2和ACE的平衡对于避免肺损伤的病变形成有重要意义，但由于动物肺部的AngⅡ受体表达可能与人体存在差异，仍需要进一步开展人体方面的研究证实这一理论。
图1：RAAS系统全貌和ACE和ACE2的作用途径
ACE2与新型冠状病毒导致的肺损伤有什么关联？
最近研究已经进一步证实：新型冠状病毒是通过Ｓ蛋白与ACE2结合入侵肺部细胞；病毒进入人体后，主要通过激活免疫系统，通过细胞因子、炎症因子等导致肺损伤。那ACE2在冠状病毒导致肺损伤的病理途径中，到底发挥了怎么样的作用？
针对SARS相关研究对我们提供了启发性的思路——在冠状病毒进入人体后，下调ACE2水平，导致肺内ACE2的水平下降，而ACE未受影响，肺内ACE2和ACE失衡，AngⅡ水平升高，过度激活肺部AT1a受体,导致肺部毛细血管通透性增加，随之出现肺水肿，诱发干咳，同时加重炎症反应和细胞凋亡，加速肺损伤8。同时ACE2水平降低导致Des-Arg缓激肽-BK1受体途径激活，进一步加重症状，放大肺部炎症与损伤。从病毒感染到发生肺损伤的进程来看，ACE2既是冠状病毒感染人体的必要靶点9，同时在发生感染后，ACE2水平下降甚至缺失，也是导致NCP人群肺损伤和肺衰竭的关键病理因素之一。
目前NCP与SARS仍有不同。有专家指出，与SARS的开始即表现为严重的肺部损伤不同，NCP初期表现并不严重，但有些患者后期会出现急剧恶化的多器官衰竭，机制上是一种“炎症风暴”，这也给救治和机制研究提出了新的问题，哪些炎症因子参与此过程，又有哪些可以有效阻断的干预手段。
图2：冠状病毒导致肺损伤过程中ACE和ACE2的调节作用
ACE2对病毒感染和高血压治疗又有哪些启示？
这方面的研究目前看存在很大的局限性，仍以动物实验为主，也有小样本的人群研究。ACE2的发现为治疗新型冠状病毒感染提供了诸多靶点，包括针对病毒Ｓ蛋白与人ACE2特异性结合的特点，选择性破坏两者结合，比如Ｓ蛋白的抗体、可溶性ACE2片段等；针对病毒感染后ACE2缺失造成的急性肺损伤，可以通过外源性补充ACE2，或者降低AngⅡ的浓度，抑制AT1受体等方法缓解肺部损伤。动物研究证实：人重组ACE2（rhuACE2）蛋白注射到酸损伤ACE2敲除小鼠和野生小鼠后，急性肺损伤症状，如肺水肿等得到改善。北美曾开展一项Ⅱ期临床研究，对10例确诊的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者应用人重组ACE2注射治疗后，发现AngⅡ水平快速下降，Ang1-7水平也得到回升，初步显示在人体补充ACE2能够重塑肺部ACE2/ACE平衡，治疗急性肺损伤具有良好的安全性和可行性。另有研究显示，对于脂多糖（LSP）诱导的急性肺损伤小鼠给予依那普利处理可以快速降低AngⅡ水平，卡托普利还能降低LSP诱导的急性肺损伤小鼠IFN-γ、PGE2、TGF-β1水平，升高IL-4水平，调节机体的免疫系统反应，减轻轻肺部炎症和肺损伤。
2008年发表的一篇回顾性研究发现，院内持续给予ACEi可以降低普通病毒性肺炎患者的死亡率和插管率。有研究将肺炎患者服用的ACEI分为水溶性（卡托普利和赖诺普利）和脂溶性（主要是福辛普利）两类，发现只有亲脂性的ACEi才能降低肺炎患者30天死亡率，另外2篇文献显示长期服用亲脂性的培哚普利能够显著降低合并卒中高血压患者肺炎风险，也能显著降低老年高血压患者肺炎风险。从药物特性来看，亲脂性ACEI更强抑制RAAS活性，有利于重建ACE2/ACE的平衡，从理论上有利于减轻病毒感染导致的肺损伤，还能有效降低血压，可能更加适合此类高血压患者。
对细菌感染诱发的肺损伤小鼠，AT1受体拮抗剂氯沙坦可以延缓ARDS进展，可能通过抑制RAAS活性和中性粒细胞活化而发挥作用。对于盲肠结扎穿孔术建立的急性肺损伤小鼠，直接肾素抑制剂阿利吉仑可以降低AngⅡ水平，还能降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子，发挥调节RAAS系统和保护肺组织的疗效。
BK1和BK2受体作为RAAS-KKS系统的重要组成部分，其拮抗剂在治疗肺损伤方面也开展了相关研究，对于LPS诱导的急性肺损伤，BK1受体拮抗剂可以降低气道高反应性，还能降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子。BK2受体拮抗剂Icabitan已经在国外上市，适应症为治疗遗传性或获得性血管水肿，针对人体气道上皮细胞的体外研究发现，Icabitan可以抑制缓激肽BK2受体激活的Ras/Raf-1/ERK途径，最终减少气道上皮COX-2生成，有利于减轻肺部的炎症反应。
对于病毒感染患者也需要注意防范肺纤维化，既往发表的SARS患者尸检结果发现，感染冠状病毒后肺组织主要病理改变为弥漫性肺泡损伤、透明膜形成及渗出性炎症，还伴有肺泡间质纤维增生和肺泡早期纤维化等机化性肺炎改变，而且强致纤维化因子TGF-β1较正常肺组织显著升高。既往有动物研究证实直接肾素抑制剂阿利吉仑能降低肺部TGF-β1水平，延缓肺纤维化进程，可能对于患者有潜在益处。
基于目前的情况，常用降压药物在治疗NCP合并高血压方面的数据仍较缺乏，未来仍需要深入研究。
存在的争议
从以上主要的机制研究的结果上看，RAS抑制剂（ACEI，ARB和直接肾素抑制剂）在不同动物模型的肺损伤的预防方面具有一定的保护作用，人群的研究也有一定的有益结果。这些结果能否转化为今日针对NCP的治疗手段？特别是针对重症患者和危重症患者，尚存在理论方面的短板，即危重症患者的“炎症风暴”的发生在多大程度上是由ACE2途径介导的？在这个阶段ACE2活性存在不降反升吗？如果确实如此，则应用BK2受体拮抗剂在理论上则是一种合理的选择。NCP是否存在肺纤维化的发生，抑或这是肺损伤的重要原因之一？高血压患者中的ACE 2的活性高低与NCP易感存在因果关系吗？坦率地讲，这些方面目前仍无“实锤”！
因此，作为应急情况下的应急策略，学者们此时提出的各种针对性的建议，梳理出的一些线索，有些虽然会产生一些学术上的争议，但这些智慧的凝结，目的在于给目前忙碌的临床一线医生拓展思路，在治疗危重症患者，面对新的情况和挑战，在使用各种先进技术手段的同时，探索和尝试其他干预方法，从而最大程度挽救患者的生命。监管部门也应时刻紧跟学术新动态，支持配合好目前的抗疫大业，包括相关的研究工作。
小结
总之，ACE2在新型冠状病毒感染与肺损伤中发挥了重要的作用，为预防和治疗新型冠状病毒感染提供了新的研究方向。对于合并高血压的感染患者应谨慎选择降压方案，避免加重肺损伤。针对悬而未决的问题，适时启动开展干预性研究亦为紧迫。而对于普通的高血压患者，仍需按照2018年中国高血压防治指南的指导原则，坚持服用药物，切不可轻易停药、换药，在有效防护的前提下，长期平稳控制血压仍是当务之急。最后，提醒一句，干咳是ACEI较常见的不良反应，医生见到干咳的患者，在想到NCP的可能的同时，别忘了问一下他（她）是否服用了ACEI。
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