难治性高血压，这样诊治更科学！
高血压是最重要的心血管疾病危险因素之一。数据表明，34%～73%的患者血压未得到良好的控制，其中有一部分是难治性高血压。难治性高血压在临床中比较常见，大概占高血压患者的9％～18％。遇到血压难以控制的患者，如何诊断和治疗呢？
难治性高血压概述
通常，难治性高血压定义为：在改善生活方式基础上，使用了足量的、包括利尿剂在内的≥3种抗高血压药物治疗血压仍不受控制（即> 140/90 mmHg）。NICE指南的定义中，三种抗高血压药物应包括最佳剂量的ACEI或ARB、钙通道阻滞剂（CCB）和利尿剂。
临床中还应注意识别假性难治性高血压，包括血压测量技术不佳、患者不依从药物治疗、患者对某些抗高血压药物不耐受和白大衣高血压等情况。真性难治性高血压，是指所谓的药物抵抗性或者通过药物治疗不能控制良好的高血压。
由于难以诊断真性难治性高血压，很少有研究评估其真实的预后。Daugherty等进行的研究纳入了18 036名，发现与非难治性高血压患者相比，难治性高血压患者的死亡率和心血管疾病发病率升高47％。另一项研究显示，与得到控制的高血压患者相比，难治性高血压患者的心血管疾病事件发生率增加了2.9倍。
如果这些研究能够识别和随访真性难治性高血压患者，那么相关的心血管风险可能会更高。
难治性高血压的诊断流程
对于怀疑为难治性高血压的患者，应进行详细的临床检查，排除假性难治性高血压，减少误诊。
首先，应在轻松、温度适宜的环境中仔细测量血压，患者保持安静，取坐位，手臂伸展，适度支撑。如果测得的血压升高，应进行第二次读数，两次读数不同则需要第三次读数，取后两次读数中较低者记录为诊室血压。
若患者血压升高，应进行24小时动态血压监测，排除白大衣高血压。日间动态血压＞135/85 mmHg或24小时平均血压＞130/80 mmHg表明血压未控制。
诊断真性难治性高血压的最后步骤是确认患者是否依从药物治疗。大约7％～48％的高血压患者不依从治疗。在很多研究中，难治性高血压患者中有12%～66%对治疗药物完全或部分“不依从”。
此外，还应该筛查和排除继发性高血压。
图1 难治性高血压的诊断
难治性高血压的治疗选择
难治性高血压并不是一种特殊类型的高血压，定义难治性高血压是为了满足部分治疗抵抗的高血压人群进行特殊管理的需要。难治性高血压的治疗手段包括生活方式干预、药物治疗和外科手术。
1．纠正病因及生活方式干预
在对难治性高血压进行干预之前，首先要寻找并修正可能的病因。生活方式因素，例如过量饮酒、肥胖和高盐摄入，对难治性高血压的影响尚不确定。但大多数指南建议患者选择富含水果和蔬菜的饮食，减少饱和脂肪的摄入，经常运动，减重，戒烟，减少酒精和钠盐的摄入。
应停用导致血压难以控制的任何外源性物质，例如甘草、非甾体抗炎药（NSAID）、育亨宾、可卡因等。
2．药物治疗
药物治疗方案是在三种药物的基础上加用四线治疗药物。NICE指南建议的三种药物是A+C+D，即ACEI（或ARB）、CCB和噻嗪类/噻嗪样利尿剂，我国难治性高血压诊断治疗专家共识推荐相似。在PATHWAY-2试验之前，由于缺乏随机对照试验证据，对第四种药物的选择通常是经验性的。
在难治性高血压治疗中仍然要强调利尿剂的应用。新证据支持使用螺内酯作为难治性高血压的首选四线药物。
2015年发表的PATHWAY -2试验结果显示，难治性高血压患者的血压控制加用螺内酯比其他降压药物更有效，与比索洛尔或多沙唑嗪相比，螺内酯在有效降低血压方面具有压倒性的优势。该研究也证实，难治性高血压的根本原因是钠潴留。
NICE指南建议，对于血钾＜4.5 mmol/L、可能对盐皮质激素受体阻滞剂有反应的患者，螺内酯可作为四线治疗药物。
对于血钾＞4.5 mmol/L的患者，建议将噻嗪类或噻嗪样利尿剂的剂量加倍。若血压未能控制，改为呋塞米、布美他尼等袢利尿剂可能有用。
PATHWAY -2试验中还观察到，螺内酯存在明显的剂量效应关系，50mg以上的剂量可能更有效。对于不能耐受螺内酯的患者，现有的治疗方案尚缺乏证据，但可以尝试其他保钾利尿剂（若血钾＜4.5 mmol/L），包括阿米洛利和依普利酮，后者作用方式与螺内酯相似，但代谢副作用更小。
若患者在使用保钾利尿剂时出现高钾血症或肾功能恶化，则须停用该类药物，并使用β受体阻滞剂、α受体阻滞剂或中枢作用药物（如莫索尼定）。
事实上，大多数难治性高血压的替代治疗方法都有一些证据强度较弱的研究支持其在临床的应用，但使用时应谨慎。
图2 难治性高血压的药物治疗选择
备注：Step 1：ACEI或ARB；Step 2：钙通道拮抗剂；Step 3：噻嗪类或噻嗪样利尿剂。所有建议的药物均应该给予起始剂量，在换药之前先加量。
3．非药物治疗（介入治疗）
对于给予最佳药物治疗但血压仍不受控制的患者，可考虑外科手术，包括去肾交感神经术（RDN）、颈动脉压力感受器刺激（BAT）、中心动静脉吻合术等。但这些技术的研究证据比较有限，有些甚至互相矛盾，因此在纳入常规临床实践之前仍需要新的随机对照试验来证实其疗效和安全性。
参考资料：
[1] James P Sheppard, Una Martin, Richard J McManus. Diagnosis and management of resistant hypertension. Heart. 2017, 103: 1295-1302.
[2] 孙宁玲, 霍勇, 王继光, 等.难治性高血压诊断治疗中国专家共识. 中华高血压杂志. 2013, 21(4): 321-326.