张啸飞，胡大一：健康饮食、新鲜蔬菜、水果及降同型半胱氨酸干预与心脑血管疾病的关系最新进展和探讨--综述
2018年元月于南极
2018年北京国际长城会上，我对美国心脏协会主席John Warner提出了个问题：“中国心血管疾病死亡率高发、与之有关的危险因素又处于高水平，您有什么建议能改善中国心血管疾病的发病死亡情况”？他的回答就一条，国家应该把健康的营养食品策略处于优先地位。的确，健康的营养食品不仅包含了优质的肉类食品，也包含了丰富的新鲜水果蔬菜。新鲜水果蔬菜的特点是低钠、高钾、富有叶酸。
国内外大量研究显示：食用水果蔬菜与较低的血压、血糖有关，并能显著降低主要心血管病事件。在2004年至2008年间，来自牛津大学和中国医学科学院的研究人员招募了512891名30至79岁成人，他们来自中国10个不同的地区。研究长达7年，经过320万人年的随访。其中有18.0％的参与者每天都食用新鲜水果。与那些从未或很少食用新鲜水果的参与者相比，那些每天吃新鲜水果的参与者的收缩压较低（低了4.0 mm Hg），血糖水平也较低（低了0.5 mmol/L）（两个比较的趋势P<0.001）。每天食用参与者vs 非食用参与者相比，死亡风险分别降低了：心血管死亡为40%，主要冠脉事件为34%，缺血性卒中为25%，出血性卒中为0.36%。结果在2016年的新英格兰医学杂志发表[1]。
国外主要健康推荐饮食方式为DASH饮食模式、地中海饮食模式、替代健康饮食模式等。哈佛大学公共卫生学院的研究人员进行了一项历时24年，涵盖7万多人的研究，并且发表在了2017年7月的《新英格兰医学杂志》上。他们发现，前12年中保持高质量健康饮食的人，在后12年内的死亡风险明显低于低质量饮食的人。他们的全因死亡率（各种原因导致的死亡）降低了9-14%。“这是首个证明随着时间的推移，饮食质量改善可以降低总死亡风险的研究。以前虽然也有研究指出，较高的饮食质量评分与低死亡率有关，但是它们都没有指出动态的饮食质量变化会对以后的死亡风险有所改善[2]”。
虽然三种评分体系的具体计算方法有些不同，但是它们对食物成分健康与否的划分是基本一致的，不健康的食物或是食物成分分数较低，越健康的分数越高。
三种饮食评分模型的评分增加20%在短期变化（研究开始到第8年）、中期变化（第12年）和长期变化（第16年）时都能明显观察到死亡风险比的下降。
这三种饮食模式基本式包括更多的全谷物、水果、蔬菜、坚果、豆类和鱼类（或者说是鱼类中富含的ω-3不饱和脂肪酸），以及更少的加工肉类、含糖饮料和高精制谷物[2]。
很多研究发现，食物摄入高钠（食盐多）、低钾（水果蔬菜摄入量低），尤其钠钾比高与血压升高密切相关，而高血压是东亚及我国心脑血管疾病发病及死亡的最主要危险因素[3-6]。我国是一个高盐低钾摄入的国家，平均盐摄入量在9-12克[6]。而水果蔬菜摄入量又低，男性低于女性[7]。日本在50-60年代也是心血管病高发，尤其是脑血管疾病，经过几十年的一级预防，多吃鱼、水果蔬菜及其它减盐控烟等，心脑血管死亡率明显下降[8]。日本一位著名流行病学教授曾经讲述了日本利用冷藏车运送新鲜的水果蔬菜到日本的边远地区，使日本每个角落每天都能吃到新鲜水果蔬菜。中国CDC也曾在山东进行了一项研究，发现山东人群是具有高盐、低钾饮食特点，且钠钾比高。高钠、低钾、钠钾比与血压水平在统计上有显著的关联[6]。
美国最近（2017）评价了美国最好的饮食模式，DASH饮食与地中海饮食并列首位。这些饮食特点都是低钠、富钾、富叶酸。叶酸复合维生素复合体B族（维生素B6、B9，B12）一员，叶酸（folic acid）也叫维生素B9，是一种水溶性维生素。1941年，因为从菠菜中发现了这种生物因子，所以被命名为叶酸。叶酸富含于新鲜的水果、蔬菜、肉类食品中。天然叶酸广泛存在于动植物类食品中，尤以酵母、肝及绿叶蔬菜中含量比较多。
一些现况和队列观察性研究发现在普通人群中，同型半胱氨酸与心脑血管疾病有正相关，同型半胱氨酸水平越高，心脑血管疾病发病死亡的风险越高。这种观察性研究提出了同型半胱氨酸与心脑血管疾病的关联的假设，并假设通过人群试验干预或临床试验干预，降低同型半胱氨酸水平，验证心脑血管疾病发表及死亡风险也会降低的假设。而叶酸是能够降低同型半胱氨酸氨酸水平。由此、国内外展开了系列相关的研究，包括原始的人群试验、临床试验及荟萃分析等，内容包括叶酸与安慰剂比较、高剂量叶酸与低剂量叶酸相比、与阳性对照药相比等，观察心脑血管疾病死亡率及总死亡率的变化。
然而降低同型半胱氨酸的研究结果是不统一的。有的研究发现在普通人群中，降低同型半胱氨酸能预防卒中[9]。也有在高血压和心梗人群中发现类似结果[10-11]。但总的来说，降低同型半胱氨酸的干预试验结果基本不支持普通人群和患心血管疾病人群中对总死亡、心梗死亡及心血管疾病事件再发的预防作用[12-15]。2004年的JAMA[13]和2006年的NEJM杂志[12]中发表在心梗和脑卒中患者中降低同型半胱氨酸临床试验，其结果没有显示有预防再发心血管疾病和再发卒中事件的作用。2006年在JAMA（12个临床试验研究）[14]和2010年在国际临床实践杂志上[15]发表的两篇荟萃分析结果也显示，叶酸及降低同型半胱氨酸的干预治疗并没有使心脑血管疾病事件降低。2010年发表在archive of internal medicine的B族维生素降低同型半胱氨酸的临床试验荟萃分析结果显示同型半胱氨酸平均降低了25%，其结果也没有观察到能预防主要心血管病事件及死亡率、癌症发病率的作用[16]。2010年在Lancet Neurology发表的临床试验结果显示也没有发现在卒中病人中通过降低同型半胱氨酸预防心血管病、卒中再发[17]。2012年6月在BMJ上发表的荟萃分析结果显示，在肾病患者中，补充叶酸降低同型半胱氨酸的干预治疗也不能预防或降低包括心血管病事件、冠心病、卒中及全死因等事件。作者也建议不考虑在有肾病的人群中补充叶酸预防心血管病[18]。一项涉及中国60个社区共1586名健康人和5935名高血压患者，其对高半胱氨酸血症（血浆Hcy>15μmol/L）的影响因素logistic研究结果显示：正常健康人中，高半胱氨酸血症的影响因素是年龄、性别、水果摄入、身体活动、体重指数及肌酐水平；而高血压患者，影响因素包括了年龄、性别、吸烟、盐摄入、水果摄入、收缩压、总胆固醇、血糖、尿酸、肌酐等。说明影响高半胱氨酸水平的因素很多，主要是饮食和不健康生活方式及身体运动[19]。影响高半胱氨酸血症的荟萃分析及其它研究也表明，影响因素是多方面的，包括生活方式（吸烟、饮酒及身体活动）、营养、生理、种族、遗传、基因与环境之间的交互影响、基因之间的影响、基因与营养之间的影响（地中海饮食、水果蔬菜、叶酸）、环境与环境之间的影响、营养与营养之间的影响等[19-25]。从公共卫生角度出发，识别出与高半胱氨酸相关的因素是具有非常重要意义的，识别出这些危险因素并进行全面评价及对这些多方面因素的严格管理，可以更有效地预防和治疗心血管疾病和脑血管疾病。美国心脏协会/美国心脏病协会实践指南工作组（2104）[26]及欧洲心血管疾病临床实践指南（2012）[27]目前都没有把同型半胱氨酸作为心血管疾病的病因因素。
降低同型半胱氨酸能预防卒中的问题是在2007年Lancet发表[10]的对8个临床试验的荟萃结果而提出来的。其荟萃结果是相对风险0.82（95%可信区间0.68-1.00，p=0.045）。为此，权威的Cochrane团队为此进行了连续4次的荟萃分析（3次更新）：分别是在2009、2013、2015、2017年[28]。Cochrane团队2017年底发表了在普通人群和有心血管疾病人群中，荟萃降低同型半胱氨酸干预预防心血管疾病事件、总死亡率的效果及评价干预的安全性等最新结果[28]。Cochrane团队收集了包括在各种权威的数据库数据文献及手工检索寻找数据库中没有查到的文献，语言不受限制，且也对发表的文献作者进行了接触，获得更详细的信息。其设计严格限制随机对照试验且随访要在一年以上。2017年最新报告其收集内容不仅全面，而且还设置了很多对文献结果的质量评价、荟萃分析结果评价方法和指标，例如，采用累计荟萃分析的随机错误的序贯分析方法（由于部分研究数据稀少及重复性而采用的随机错误风险的方法；同时采用敏感性分析来估计进一步临床试验的需要性）、脆性指数（需要多少例患者可以在统计上改变其0.05的显著性水平）、贝叶斯因素（通过研究结果无效假设和备选假设两种假设的比较来预测数据优劣）。该报告也计算了治疗多少例患者可以1例患者获益的指标NNT（number need to be treated）。
2017年15个临床试验总的结果显示：与以前2015年的Cochrane荟萃结果没有差别。主要结果如下：
a. 无论是单独给予维生素B6、B9、B12还是与安慰剂一起给予，与对照组相比，没有发现降低同型半胱氨酸对心梗、总死亡及安全性有任何差别。
b.而对于卒中来说，单独给予维生素B6、B9、B12还是与安慰剂一起给予，与对照组相比，有很小的差别：干预组4.3% ，对照组5.1%；相对危险度RR=0.9（95% 可信区间0.82-0.99），p=0.03，但是Cochran团队作者对此结果的解释非常谨慎。在卒中10个临床试验的序贯分析中观察到在试验达到44224例参加者后，Z曲线穿越了传统的5%的α上限，但是累计Z曲线没有穿越试验序贯的α消耗监测界限值（也称作监测效率界值）。这意味着这个阳性结果是很弱的，95%卒中降低的风险在1%-18%，且具有很低的基础风险。另外，与主要结果进行比较，对照安慰剂1000人中观察了1-7.3年共有51人患有卒中（致死性和非致死性的）而试验组1000人中有43人（95% 可信区间42人-50人）患有卒中。
c.共有两个临床试验，其结果显示，无论是高剂量降低同型半胱氨酸，还是低剂量降低同型半胱氨酸，都对卒中事件无统计上的差别；仅发现一个临床试验结果，无论是高剂量降低同型半胱氨酸，还是低剂量降低同型半胱氨酸，也没有发现两组对心梗事件有统计上的差别。
d.与依那普利相比，依那普利加叶酸对卒中的影响结果不确定。这个研究结果是根据一项单独的包括20702名中国人的大型单独的临床试验——中国卒中初级预防试验（CSPPT1015）结果而得出的。该试验发现，与依那普利相比，依那普利加上叶酸能降低卒中发病率。Cochrane团队作者指出，该临床试验为期4.5年，绝对风险降低非常低，仅0.7%，意味着需要治疗非常多的人数达到1例患者得到获益的结果，本研究NNT的结果是需要143人（95%可信区间85人-428人）。4.5年中需要85人至428高血压患者服用依那普利加叶酸才能预防1例卒中，也就是说每年需要485人年至2311人高血压患者服用依那普利加叶酸才能预防1例卒中。另外，在4.5年的观察中，对照组1000人有34例卒中，试验组有27例（95% 可信区间23例-32例）卒中。因此，两组在临床上的差别是非常小的。从以上结果可以推断其费用效益上来讲是小的。Cochrane团队特别提出了对CSPPT2015研究的脆弱指数检查，发现该研究的脆弱指数为23，表示试验组仅仅需要23例患者从无卒中转换成卒中，研究就失去了统计显著性（p>0.05）。另外，Cochrane团队提出了该研究对卒中有较弱的卒中结果是否对于非中国人有效的疑虑。在荟萃分析和该临床试验对卒中的阳性影响结果在统计上有显著性差别，但并不代表在日常生活中具有临床意义。
e.Cochrane团队最后指出，序贯分析结果显示没有必要增加更多的试验，因为与安慰剂相比，增加试验研究也不能肯定降低同型半胱氨酸对心血管事件、总死亡及卒中事件的结论；但未来需要的是增加降低同型半胱氨酸的干预加上抗高血压药与单独高血压药的临床试验、需要增加高剂量降低同型半胱氨酸的干预与低剂量同型半胱氨酸的干预试验。这些试验应该是大型的且是合作性的临床试验。
4.5年的NNT=143，平均每年143*4.5＝644人年，按3亿高血压，每年可减少210万/4.5=46.7万卒中，按卒中直接和间接费用为10万，每年可节省2100亿/4.5＝466.7亿元。但3亿高血压患者需花费3亿*60元*52周＝9360亿元。
按8个不同高血压和叶酸价格计算每年8个不同的治疗高血压支出的卫生经济学结果：10元，20元，30元，40元，50元，60元，70元，80元。
3亿*52＝156
156*10＝1560亿
156*20＝3120亿
156*30＝4680亿
156*40＝6240亿
156*50＝7800亿
156*60＝9360亿
156*70＝10920亿
156*80＝12480亿
按46.7万卒中，每人直接和间接费用为10万，每年可节省2100亿/4.5＝466.7亿元。
不同治疗药物价格预防46.7万卒中每年额外支出:
10元: 1560亿-466.7亿＝1093.3亿
20元: 3120亿-466.7亿＝2653.3亿
30元: 4680亿-466.7亿＝4213.3亿
40元：6240亿-466.7亿＝5773.3亿
50元：7800亿-466.7亿＝7333.3亿
60元：9360亿-466.7亿＝8893.3亿
70元：10920亿-466.7亿＝10453.3亿
80元：12480亿-466.7亿＝12013.3亿
张啸飞1，胡大一2
1.清华大学，清华长庚医院临床流行病学和生物统计室；
2.北京大学人民医院心脏中心。
通讯作者：张啸飞，主任，研究员，[email protected]
参考文献【略】