ACRS：脱发患者的福音

新经济系列研究

基岩研究院 推出“新经济系列研究”专题，透视新经济领域的水下冰山，本系列我们聚焦前沿医药生物行业，从资本的角度提供观察和解读。

文 | 博思二毛

前言

ACRS是一家致力于皮肤科和免疫炎症药物开发和商业化的生物制药公司，早年凭借着头号产品A-101上市，目前拥有两个已获批产品Eskata和Rhofade。当然公司的发展不会止步于此，其最大的看点来自丰富的防脱产品线：ATI-502/ATI-501，临床进展顺利，有望成为首个局部用有效的脱发治疗性药物，脱发患者的福音。

投资要点

1、 公司因近一年无重大催化剂，公司股价呈逐渐下跌趋势，近期市值已跌至低值。

2、已获批药物Rhofade购自艾尔健，先期付款金额为6500万美元。

3、 其它临床前药物购自Confluence Life Sciences，耗资1000万美元现金及价值1000万美元的股票（对应当时的股价为28.57美元）。折价估计1200-1300美元。

4、 截至2019年3月31日，公司共有现金、现金等价物及有价证券1.368亿美元。

5、以上几项对应市值预计约2.2亿美元，公司当前市值2.45亿美元（股价5.925美元）。相当于脱发用JAK抑制剂当前对应的市值不超过2500万美元。

6、2019年上半年，主要有JAK抑制剂药物ATI-502用于局限性脱发、雄激素源性脱发和白癜风的Topline数据。预计至少在局限性脱发上有积极结果。

7、该药为首次发布Topline数据，试验人数为129人，单个试验组人数预计不低于40人，数据将有一定说服力。又因脱发市场广阔，当前没有已获批的治疗性药物。该数据发布后将极大地抬升股价。

8、 非常小的概率下，这三项试验均未取得积极结果。因当前股价处于低位，预计股价跌幅不大。

1. 公司简介

Aclaris Therapeutics, Inc.(ACRS)是一家美国的生物医药公司，主要致力于皮肤科和免疫炎症方面的药物开发和商业化。

公司创立于2012年，创始人是一位皮肤科医生（Neal Walker）。这位医生注意到双氧水具有治疗疣的可能，创立这家公司的初衷是开发双氧化制剂用于多种疣的治疗。2013年正式开展AR101（商品名Eskata）的临床试验。2017年12月获批皮脂溢性角化病/疣的治疗。目前还在进行寻常疣的III期临床试验。

在2015年8月，Aclaris Therapeutics从Rigel 旗下购买了两个药物的所有权-ATI-501/ATI-502，两个药物均为JAK1/3抑制剂。当年10月公司即凭借这些研发管线实现纳斯达克上市。这两种药物目前正在进行临床II期试验，预计年内发布topline数据。

2017年8月，ACRS宣布收购Confluence Life Sciences，耗资1000万美元现金及价值1000万美元的股票（对应当时的股价为28.57美元），ACRS还将为Confluence旗下的药物付出最高8000万美元的各类里程碑费用，产品上市后原Confluence的股东还将拥有个位数的销售分成。Confluence专注于激酶抑制剂治疗炎症和免疫疾病和癌症，目前所有药物处于临床前。

2018年10月，公司从艾尔健Allergan购买了RHOFADE(1%盐酸羟甲唑啉霜)的全球使用权，该霜用于成人红斑痤疮的局部治疗。根据协议条款，Alcaris将向艾尔健支付6500万美元，还需支付产品其它适应症的里程碑费用以及分层的销售分成。产品其它适应症当前已暂停试验。

因此，当前ACRS拥有两个已获批产品Eskata和Rhofade，其它在研管线如下表。

表1：ACRS其它在研究管线

短期催化剂包括：

• 2019H2，A-101用于寻常疣的III期Topline数据

• 2019Q2，ATI-502用于Alopecia Areata（AA，局限性脱发）的II期Topline数。（12周，129人）
• 2019Q2，ATI-502用于Androgenic alopecia（AGA，雄激素源性脱发）的II期Topline数据。（半年，24人）
• 2019Q2，ATI-502用于Vitiligo的II期Topline数据。（非节段型面部白癜风，24个月，24人）
• 2019Q2/Q3，ATI-502用于Atopic Dermatitis (Eczema)的II期Topline数据。（中重度过敏性皮肤炎，8周，30人）
• 2019Q3，ATI-501用于Alopecia Areata的II期Topline数据
• 2019Q2/Q3，ATI-450 用于rheumatoid arthritis的IND

这些催化剂中，局部用防脱药物ATI-502的Topline数据将于2019年第二季度发布，非常值得期待。

公司防脱业务产品线分析

ATI-502和ATI-501都是一种作用于JAK/STAT信号通路的选择性JAK1/3抑制剂。

JAK/STAT信号通路简介

JAK-STAT途径是一条多种细胞因子共用的信号传导途径，发现于干扰素的信号传导研究中，现在已知在几乎所有细胞因子信号的传递中，该途径都发挥着重要的作用。

JAK即Janus Kinase（两面神激酶），是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶（PTK）。该族成员有7个同源区（JH1~7），其中JH1区为激酶区，JH2区为伪激酶区。与其它PTK不同，JAK内无Src同源区2(SH2）结构，因其既能催化与之相连的细胞因子受体发生酪氨酸磷酸化，又能磷酸化多种含特定SH2区的信号分子从而使其激活，故称之为Janus-罗马神话中前后各有一张脸的门神。STAT即Signal transducers and activators of transcription（信号传导及转录激活因子）,含有SH2和SH3结构域，可与特定的含磷酸化酪氨酸的肽段结合。当STAT被磷酸化后，发生聚合成为活化的转录激活因子形式，进入胞核内与靶基因结合，促进其转录。现在已克隆成功4种JAK(JAK1~3和Tyk2）与6种STAT(Stat1~6）。

表2：JAK抑制剂用于局限性脱发的作用机制如下图

脱发领域其它在研的JAK抑制剂临床数据

PFE的PF-06651600是一种口服的JAK3抑制剂，II期用于中重度局限性脱发（AA）。24周效果良好，为该适应症下首个口服有效的JAK抑制剂。辉瑞于2019年1月启动了PF-06651600的III期临床试验。PF-06651600一天服用一次。

PFE同时还进行了另一种口服JAK抑制剂PF-06700841的临床试验。PF-06700841作用靶点为TYK2/JAK1，II期临床效果甚至好于PF-06651600且起效更快，但发生了两起横纹肌溶解（严重的肌肉损伤）事件，辉瑞已经停止了PF-06700841的临床研发。

表3

CNCE的CTP-543是CTP-543是一种口服的氘修饰的ruxolitinib的类似物，它是一种选择性JAK1和JAK2抑制剂。临床前研究表明，CTP-543保留了ruxolitinib对JAK1和JAK2的抑制作用，并相对于ruxolitinib显示出更好的代谢稳定性。

CNCE在2018年11月发布了临床II期数据，数据显示8mgBID药物有疗效，而4mgBID没有。8mg的CTP-543比辉瑞公司的PF-06651600在SALT50（Severity of Alopecia Tool）测试(47%对37.5%的患者)中表现更好，但在SALT90测试(16%对25%的患者)中表现不佳，没有提供SALT100应答数据(辉瑞报告SALT100应答率为12.5%)。

CNCE还在电话会议中报告，服用CTP-543后血清肌酸磷酸水平（反映肌肉损伤）在一名对照组和两名试验组患者中出现，但都不是严重级别。目前CNCE还在进行12mgBID试验组试验，预计2019Q3有试验结果。

表4

JAK抑制剂造成损伤的报告很罕见，以上数据可能得出的结论是这种肌肉损伤似乎和JAK3关系不大，可能与JAK1有关，但JAK1影响轻微。

另一项仍在研的JAK抑制剂是礼来与INCY共同开发的Olumiant（baricitinib，INCB28050），是一种口服的JAK1/2抑制剂。INCB28050比INCY独立研发的INCB18424（见下文）的半衰期更长，对JAK1/2的抑制能力也更强。Olumiant用于重度和非常严重的AA，目前已启动II/III期临床试验，将于6月启动另一项III期试验。

过去有两项局部用JAK抑制剂失败先例。

LEO Pharma 的LEO 124249 （delgocitinib）是一种广泛的JAK抑制剂，局部用软膏剂，2017年发布II期临床试验结果，因有效性不足而终止。

INCY的INCB18424 (Topical)（ruxolitinib）也是一种局部用药物。Ruxolitinib是一种广泛的JAK抑制剂，主要抑制JAK1/2，但对于JAK3也有一定抑制作用，2017年宣布试验终止，未发布试验数据。

JAK抑制剂如Olumiant有黑框警告，因导致严重感染、肿瘤发生和血栓形成。口服JAK抑制剂治疗脱发时，安全性可能会是最大的问题。

JAK抑制剂用于脱发的文献报道

哥伦比亚进行的一项开放试验(JCI Insight. 2016 Sep 22;1[15]:e89790)发现，中重度AA患者在服用ruxolitinib (Jakafi,Oral)后，75%（9/12）的患者的Severity of Alopecia Tool (SALT)提高了50%。哥伦比亚大学的研究小组还进行了基因表达谱分析，显示无应答者编码干扰素-γ和细胞毒性T淋巴细胞的基因的基线表达相对较低，这些基因介导I型细胞免疫，从而有助于驱动AA的病理进程。应答者干扰素γ和细胞毒性T淋巴细胞的基线表达显著高于无应答者(P = .036)，且早在治疗的第二周就显著下降。

此外，对药物的应答并不是永久的，3名应答者在停药3周之后发生掉发，停药12周后掉发明显，另外6名应答者反应掉发增加但不算严重。

哥伦比亚大学的研究人员还对12名患者进行了JAK抑制剂tofacitinib (Xeljanz)的无对照、开放标签的试点试验，其中7人患有中重度AA, 5人患有AU或AT。当时，有11人(92%)的头发至少出现了再生，有8人(67%)的头发至少再生了50%。在6到16个月的治疗中没有出现严重的不良事件，尽管有一名患者在发展为高血压后停止了治疗，这是众所周知的托法替尼的副作用。Tofacitinib是一种主要作用于JAK3，但也能作用于JAK1/2的JAK抑制剂。试验中，患者每日两次口服10mg的tofacitinib。

ACRS的防脱产品线：ATI-502/ATI-501

ATI-502是一种可局部使用的JAK1/3抑制剂。ACRS已开展II期临床试验。

Phase II - AA-202 (AU and AT; US)在掉发更严重的AU（Alopecia Universalis）和AT（Alopecia Totalis）患者中进行。该试验已发布试验数据。该试验假设可以通过基线基因（干扰素-γ和细胞毒性T淋巴细胞的基因）表达水平来预测应答情况（试验结果提及，试验设计部分未提及）。试验在第0天和第28天进行了透皮活检，发现ATI-502局部给药的吸收情况和临床前皮肤模型一致。试验将患者按照基因表达水平分为显著提高、提高和没有提高三组分别进行给药，发现ATI-502对于显著提高的患者的基因标志物明显改变，基因提高的患者有部分改变，而对于没有提高的没有实质改变。（注：该试验结果说明ATI-502局部给药时能达到指定部位，且对特定基因高表达或提高表达的患者具有降低标志物水平的疗效）

Phase II - AA-201 (AA; US)是一项用于AA的II期临床试验，入组标准为SALT得分30%-95%（一般中重度是＞50%），招募了129名患者，分为高低剂量试验组和空白对照组。试验设计方面没有明确写明基线基因水平（同Phase II - AA-202 (AU and AT; US)）。预计2019年上半年发布Topline数据。而在最新“公司展示company presentation”中，公司已展示部分案例的治疗效果（如下图）。基于Phase II - AA-202和下图中早期结果，我们预计本次Topline数据非常大概率出现积极结果。最理想的情况是如Phase II - AA-202，按照基因表达水平分为显著提高、提高和没有提高三组，显著提高组和提高组出现积极结果。

表5

Phase II - AGA-201 (AGA; US)是一项用于AGA的II期开放标签临床试验，入组了男性和女性患者。共招募了24名患者。预计2019年上半年发布Topline数据。

ATI-501是一种口服给药的JAK1/3抑制剂。ATI-501用于Alopecia Areata的II期临床试验正在进行，该试验入组的患者为AA、AU或AT的患者（严重程度高于ATI-502的试验），预计2019年Q3发布Topline数据。

有意思的是，ACRS还获得了ruxolitinib, baricitinib, tofacitinib和decernotinib在脱发领域的应用专利。

其它类型的防脱药物分析

雄激素相关的药物：

非那雄胺（俗称伟哥）是当前唯一获批的防脱药物，用于雄激素源性脱发。非那雄胺是一种合成的甾体类化合物，它是雄激素睾酮代谢成为双氢睾酮过程中的细胞内酶II型5α还原酶（steroid 5a-reductase）的特异性抑制剂。毛囊内含有II型5α-还原酶，在男性秃发患者的秃发区头皮内毛囊变少，并且双氢睾酮增加。给予非那雄胺可使这些患者头皮及血清中的双氢睾酮浓度下降。先天性缺乏II型5α-还原酶的男子不会患男性秃发。这些资料以及临床研究的结果证实非那雄胺能抑制头皮毛囊变小，逆转脱发过程。在服用非那雄胺之后，有少数部分患者会不同程度出现性功能障碍，这包括勃起功能障碍（ED）、性欲降低、肌肉质量减少、可能的抑郁症、情绪波动等。

GSK的Avodart（度那雄安）与非那雄胺一样作用于类固醇5α还原酶，2015年后无更新。

Almirall Prodesfarma, S.A.的P-3074也作用于类固醇5α还原酶，2016年开启临床III期后无更新。

Winlevi/ Breezula是Cassiopea开发的一种作用于雄激素受体的局部用类固醇，用于男性AGA，12个月的II期临床试验结果良好，当前获批可能性为25% (1% Above Avg.)，可能在5月底之前启动一项女性AGA的临床II期试验。

表6

其它作用机制的药物：

Samumed, LLC的SM04554为作用于WNT信号通路的局部用药物，用于Androgenetic Alopecia (AGA)，对新生毛囊数量的影响在两项II期试验存在争议。2018年启动了一项III期确证性试验，预计2020H2发布topline数据。

艾尔健的Setipiprant是一种口服药物是一种化学趋化因子受体(CRTH2)拮抗剂，可能影响辅助性2型T细胞依赖的炎症反应。正在进行用于Androgenetic Alopecia的II期临床试验，预计Now-09/30/2019发布Topline数据（但已两度发生延迟）。

Brickell Biotech, Inc.的BBI-5000与艾尔健的Setipiprant一样是CRTH2拮抗剂，预计2019年底前完成II期临床试验。

艾尔健的Latisse作用于Prostaglandin F receptor (FP)/PGF2 alpha receptor的局部用药物，用于eyebrow hypotrichosis，2016年后无更新。

RK-023为MNK公司的一种局部用药物，是一种具有活性的脂肪酸衍生物，2009年启动男性AGA临床II期，但RK-023透过头皮的能力非常弱。

Bioniz Therapeutics的BNZ1 是一种能作用于三种白细胞介素细胞因子(IL-2/IL-9/IL-15)的多肽药物，注射给药，已完成健康人群的安全性试验，可能4月底前（已多次延迟）开始用于中重度AA的II期临床试验。

Berg Pharma, LLC的BPM-31543为作用于维生素D受体的药物，局部使用，I期试验用于紫杉烷类药物化疗引起的脱发，短期（8周）有一定疗效，中期（15周）后效果有限。目前没有进一步研发计划。

疾病介绍

表7：局限性脱发疾病介绍，来源：ACRS company presentation

表8：来源：ACRS company presentation

表9：雄激素源性脱发疾病介绍，来源：ACRS company presentation

据一项粗略的估计，全球用于防脱药物研发的每年高达20亿美元。

小结：

√ 治疗脱发的药物因巨大的未满足需求，是巨头辉瑞、礼来、艾尔健都青睐的治疗领域。

√ 当前唯一获批的防脱药物仅有非那雄胺，仅适用于雄激素源性脱发，存在较多的副作用。

√ JAK抑制剂是非常有前景的治疗脱发的药物，当前临床阶段已有proof-of-concept的药物均为口服给药，此类药物有JAK抑制剂药物的副作用（导致严重感染、肿瘤发生和血栓形成），预计仅适用于较为严重的脱发患者，且难以长期使用。

√ 而ACRS的ATI-502为局部用药，可规避JAK抑制剂药物的副作用，可能实现长期使用。且已有部分临床II期证据证明药物的透皮能力和降低基因标志物（干扰素-γ和细胞毒性T淋巴细胞）的水平。2019年上半年将发布的AA、AGA和白癜风的Topline数据。

√ 预计在AA上非常大概率有积极结果。比较理想的结果是按照基因标志物水平，在高表达组和较高表达组有区分的数据。也有可能不分基因标志物水平的数据。

√ 生发效果比较明确，预计在AGA上有积极结果的可能也比较大。

√ 在白癜风适应症上的试验数据目前不确定性较高。

√ 因ATI-502适应症暂未确定，暂不予估值。但因其巨大的目标人群，且可能为长期用药，预计目标市场将非常大。该药Topline数据为首次发布，若为积极结果，影响很大。

其他产品线估值

已获批产品Eskata2019年Q1销售额仅为10万美元，暂不考虑其估值。已获批药物Rhofade购自艾尔健，先期付款金额为6500万美元。2019年Q1销售额已达370万美元。

其它临床前药物购自Confluence Life Sciences，耗资1000万美元现金及价值1000万美元的股票（对应当时的股价为28.57美元）。折价估计为1000+1000*5.925（当前股价）/28.57≈1207.39万美元。

财务状况

截至2018年12月30日，公司共有现金、现金等价物及有价证券1.68亿美元。

除去商誉外总资产2.76亿美元，各类负债共计6044万美元。

2018年产品销售额为394万美元，包括合同研发及其它收入合计为1009万美元。

截至2019年3月31日，公司共有现金、现金等价物及有价证券1.368亿美元。2019年第一季度报总收入5百万美元，其中药品销售收入为380万美元。

股东持仓成本

2018年10月，ACRS进行了最近一轮的增发，增发金额超过9千万美元，增发价格为10.75美元/股。

投资建议

（1）脱发治疗药物市场前景广阔

从需求端来看，脱发人群巨大。脱发治疗是资本青睐的领域，全球每年的研发投入高达20亿美元。巨头辉瑞、礼来、艾尔健均积极布局该治疗领域。

（2）局部用JAK抑制剂在脱发治疗药物中最具有吸引力

口服JAK抑制剂因巨大的副作用，难以实现长期防脱效果，局部用药是最有前景的方案。

（3）ACRS的局部用药物ATI-502的II期临床数据大概率出现积极结果

从作用机制、给药途径、现有数据分析来看，ATI-502可能成为首个局部用药有效的JAK抑制剂药物。在2019年上半年将发布AA、AGA和白癜风适应症的Topline数据，预计至少在AA中出现积极临床结果。

（4）股价当前处于低位，有足够安全垫，上升空间巨大

因近一年无重大催化剂，公司股价呈逐渐下跌趋势，近期市值已跌至低值。忽略防脱药物产品线，公司当前市值与合理价值非常接近，预计即便ATI-502的临床数据不及预期，股价跌幅也将有限。若ATI-502数据积极，根据积极程度，股价可能有20%-200%的跳涨空间。

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