先天性睾丸发育不全迎来新口服药，安全性究竟如何？

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“包括Jatenzo在内的睾酮替代疗法，疗效尚未被完全肯定，而Jatenzo明确可增加睾酮水平低人群的心脏病、中风和其它心血管疾病死亡的风险”，FDA官员称。

近日，美国食品和药物管理局(FDA)已批准Clarus Therapeutics公司研制的口服十一酸睾酮 (商品名Jatenzo）治疗由特殊情况导致的男性性腺功能减退症(hypogonadism)，这些“特殊情况”包括如先天性睾丸发育不全综合征 (Klinefelter syndrome) 等遗传病或损害脑垂体的肿瘤。

图 Klinefelter syndrome症状之一

先天性睾丸发育不全综合征是什么？

由于雄性激素缺乏、减少或其作用不能发挥，会导致hypogonadism。先天性睾丸发育不全综合征是hypogonadism的一种，又称为克氏综合征。是一种较常见的一种性染色体畸变的遗传病，发生的原因是父母的生殖细胞在减数分裂形成精子和卵子的过程中性染色体未分离所致。

发病率为1%～2%，为出生男孩中千分之一的比例。

典型克氏综合征的特征是睾丸小而硬、无精子生成、男性第二性征发育差、智力发育迟钝，可伴有糖尿病、自身免疫性疾病和慢性阻塞性肺疾病等。

实验室检查显示，克氏综合征患者有不同程度的睾酮缺乏，促性腺激素水平呈反馈性升高。GnRH兴奋试验呈正常或活跃反应。患者对HCG兴奋试验的反应低于正常人，睾酮升高幅度较差。染色体核型为47，XXY。

不典型的克氏综合征患者临床表现较重，除典型特征外尚伴有严重的智力障碍和肢体畸形。

哪些检查有助于确诊此症？

• 血尿激素的测定

1．睾酮测定。正常成年男性血睾酮水平为10～35nmol/L (3～10mg/L，RIA法)。

2．双氢睾酮测定。正常成年男性血双氢睾酮水平为2nmol/L(0.5mg/L，RIA法)。

3．血浆LH和FSH测定。成年男性LH正常值5～10U/LFSH为5～20U/L(RIA法)。LH和FSH水平升高提示原发性睾丸功能低下。

4．hCG兴奋实验。正常人血睾酮应成倍增加。低促性腺激素型性腺功能低下者血睾酮明显增高。高促性腺激素型性腺功能低下者血睾酮无明显增高。

5．GnRH兴奋实验。可反映垂体促性腺激素的储备量。正常男性峰值出现在15～30min，LH约升高2～5倍，FSH约升高2倍。垂体功能受损者的试验结果为低弱反应。下丘脑病变者呈延迟反应。原发性睾丸病变者呈过高反应。

• 染色体性别分析

正常男性性染色体核型为46，XY。口腔粘膜涂片检查性染色质，男性性染色质为阴性。

• 精液检查

正常男性一次排精量为2～6ml，精子总数超过6000万，密度大于2000万/ml，活力和形态正常的精子大于50%。

• 睾丸活组织检查

经上述检查未能明确诊断时，可作细针活组织病理学检查。

如何治疗？

睾酮替代疗法是针对男性性腺功能减退症最常见激素替代治疗，包括十一酸睾酮药物治疗。但这种疗法不能促进生育，也不能刺激睾丸生长。当需要生育能力时，另一种治疗男性性腺功能减退症的方法是使用脉动LHRH或注射hCG和FSH。

此外，根据美国内分泌学会最新的临床实践指南建议，睾酮水平减退的男性应接受高剂量糖皮质激素治疗，以维持骨骼健康。

睾酮替代治疗的安全性

“必须强调，口服十一酸睾酮（Jatenzo）不可用于治疗与年龄因素有关的男性性腺功能减退症，即使这些患者的临床症状看起来与睾酮水平低有关。因为Jatenzo的副作用风险与获益相当。” FDA药物评估和研究中心骨、生殖和泌尿产品部门主任、医学博士Hylton V. Joffe在新闻稿中提醒。

“包括Jatenzo在内的睾酮替代疗法，疗效还没有被完全肯定，而Jatenzo明确可增加睾酮水平低人群的心脏病、中风和其它心血管疾病死亡的风险”，Joffe说。

此外，FDA的一个顾问小组之前投票反对批准口服十一酸酯睾酮和类似的产品，理由也是担心其因为使用方便——以及潜在的心血管疾病风险——可能使数百万人面临不必要的风险。

图 口服睾酮药物

无独有偶，2016年一篇综合了45项临床试验（共计5328名患者）的文献综述指出，男性（年龄在65岁或以上）补充睾酮（药物）可能增加心血管事件的风险，尤其是在治疗的第一年，无论使用的是肌内注射型（如十一酸睾酮注射液）还是口服型。

不同于FDA，对于睾酮缺乏的老年男性，欧洲药品管理局(EMA)药物警戒风险评估委员会(PRAC)认为睾酮替代疗法的好处大于它的风险，但强调只有通过实验室检验结合临床症状确诊为hypogonadism时，才可以使用含有睾酮的药物。

最终患者该如何用药，还是得根据临床指征做个体判断。

主要参考资料：

1.Albert SG; Morley JE. Testosterone therapy, association with age, initiation and mode of therapy with cardiovascular events: a systematic review. Clin Endocrinol (Oxf). 2016; 85(3):436-43 (ISSN: 1365-2265)

2.https://emedicine.medscape.com/article/945649-overview

3.https://www.medscape.com/viewarticle/911014

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