什么是糖尿病神经病变？

糖尿病神经病变（diabetic neuropathy，DN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，分为糖尿病中枢神经系统病变（diabetic central neuropathy，DCN）、糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）和糖尿病自主神经病变（diabetic autonomic neuropathy，DAN）。其中DPN 最为常见，以远端对称性多发性神经病变最常见；DAN 患者自主神经感觉减退甚至消失，可出现无症状性心脑血管意外；DPN 患者常出现下肢疼痛以及感觉丧失，并可能会发生糖尿病足溃疡，感染和截肢。本文拟结合DN的发病机制，对DN的诊治进展以及未来研究方向进行综述。

1、发病机制

DN 的病因及发病机制目前尚不完全明确，研究认为可能与高血糖途径、氧化应激、营养缺乏、微血管病变、胰岛素信号受损等相关。

1.1 高血糖途径

葡萄糖被多元醇途径中的醛糖还原酶催化生成山梨糖醇和果糖，二者累积导致肌醇和牛磺酸浓度降低，伴Na+/K+-ATP 酶活性下降，细胞内Na+增加，神经细胞结构破坏，引起周围运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MCV）减慢[1]；同时己糖胺、PKC 途径被激活，周围的施万细胞结构和功能受损，轴突和感觉神经元变性通路激活，导致远端轴突病变，表现为MCV 和感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SCV）异常及表皮内神经纤维减少。非酶促糖化使晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）形成，可累积于各部位，导致蛋白代谢异常、神经结构及血管损害，AGE 受体（RAGE）可激活NF-κB介导通路，诱发糖尿病神经病变等。

1.2 氧化应激

糖尿病患者通常合并代谢综合征。高血糖和脂代谢异常可通过多元醇、己糖胺途径、β-氧化分解产生过量游离脂肪酸等多种途径诱导活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）过量产生，导致线粒体功能障碍，损伤神经元。

1.3 营养缺乏

糖尿病导致血管形成的介质（如神经生长因子、胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子、血管生成素），营养神经的B族维生素（如维生素B6、B12）和维生素D减少，会在一定程度上诱发DN。

1.4 微血管病变

还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）在多元醇途径中被大量消耗，导致生产抗氧化剂还原型谷胱甘肽减少，损伤血管内皮细胞，并失去一氧化氮介导的血管舒张作用。有学者发现，糖尿病患者神经内毛细血管密度增加，可能因神经对缺血缺氧敏感性增高，导致基底膜增厚、内皮细胞功能障碍，微血管异常。

1.5 胰岛素信号受损

胰岛素和神经生长因子的结构相似，能够促进轴突生长，且胰岛素受体表达于背根神经节和轴突中的感觉神经元。控制血糖对延缓1型糖尿病患者的DN 病变进展疗效更佳，这可能与2 型糖尿病存在胰岛素抵抗相关。

1.6 其他

研究发现，离子通道异常开放、神经元受损导致外周及中枢敏化、痛觉下行抑制功能受损是疼痛性DN重要的发生机制。小胶质细胞可以释放脑源性神经营养因子，放大脊髓内的伤害性突触信号，与中枢神经系统、糖尿病视网膜病变、疼痛性糖尿病神经病变相关。