郭立新教授：无针胰岛素治疗技术的进展

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编者按：100年前，胰岛素的发现是人类认识和治疗糖尿病的里程碑事件。100年来，人们从未停止对理想胰岛素的追求，胰岛素制剂和注射方式不断进步，显著改善了糖尿病患者的血糖管理和生活质量。但是，目前胰岛素仍需皮下注射，存在诸如注射疼痛、注射恐惧、治疗依从性低的弊端。无针胰岛素注射技术则为胰岛素治疗提供了新的选择，有助于提高患者满意度和依从性。2021年5月15日～16日召开北大糖尿病论坛上，来自北京医院的郭立新教授以传统胰岛素注射的弊端为切入点，详细解析了无针胰岛素治疗技术的发展及循证证据。

胰岛素注射治疗的弊端

追溯糖尿病真正意义上的治疗，其实是始于胰岛素的被发现。从1921年胰岛素被成功分离，到动物胰岛素、重组人胰岛素、人胰岛素类似物，再到双时相胰岛素以及胰岛素与其他制剂的合剂，人们从未停止对理想胰岛素的追求，也拥有了很多更好的治疗糖尿病的“武器”。与此同时，从注射器到胰岛素笔，注射技术也不断发展。智能胰岛素注射笔的出现，实现了与其他糖尿病管理APP和工具共享可靠数据的可能。但是，胰岛素有针注射存在固有的问题。首先，其可导致脂肪萎缩及脂肪增生，尤其是重复使用注射针头和不进行注射部位轮换的患者。其次，部分患者会出现注射恐惧，从而影响治疗依从性。最后，还存在针刺伤以及血源性感染的风险。上述问题限制了胰岛素的临床应用，而无针胰岛素注射技术（无针弥散注射）成为胰岛素治疗领域的需求。

无针弥散注射概述

早在1853年，法国外科医师Charles Gabiel pravaz就提出了无针注射的概念。上世纪40年代高压“枪”应用于药物注射，真正实现了无针注射的临床应用。目前，无针注射已经在疫苗接种、胰岛素治疗以及美容等领域得到了广泛应用，有无针单次取药注射器和无针多次取药注射器可供选择。

无针弥散注射又称射流注射，是利用压力源（如气体、电磁或弹簧）产生的瞬间高压，推动药剂经过一个很细的喷嘴，形成高压射流，高速穿过皮肤直接进入到治疗部位的过程。与有针注射相比，无针弥散注射加快并促进胰岛素吸收，局部不良反应小，可避免硬结的产生；无需针头，能有效降低患者注射疼痛和恐惧感，提高满意度及治疗依从性；还能避免针刺伤相关风险及针头重复使用引发的不良反应。因此，中国糖尿病药物注射技术指南（2016年版）将无针注射作为推荐的四种注射技术之一。不过，客观来说，该技术也存在价格较高、拆洗安装过程较为复杂、对于瘦弱患者可导致皮肤青肿等缺点。

无针注射的中国循证之旅

中国开展了多项无针注射的临床研究，覆盖了多种胰岛素类型，研究方向全面，临床证据充分。其中，重庆医科大学附属第一医院的李启富教授开展的随机、对照、交叉、钳夹试验，探讨了无针注射速效胰岛素类似物赖脯胰岛素的药代动力学及药效学。结果发现，与传统有针注射相比，无针注射胰岛素达到最大峰值时间更短，GIR达峰时间显著提前。这表明，对于速效胰岛素类似物而言，无针注射吸收更迅速，更贴近生理性胰岛素分泌模式。

郭立新教授和北京协和医院肖新华教授联合开展的II期临床试验，比较了无针注射和传统胰岛素注射笔对于T2DM患者血糖控制和胰岛素水平的影响，观察了无针注射短效胰岛素及速效胰岛素在中国人群中的有效性和安全性。结果发现，与有针注射相比，无针注射速效胰岛素类似物及短效胰岛素，胰岛素吸收更快，餐后1小时内血糖控制更佳，餐后血糖波动更少。无针注射短效胰岛素餐后0.5小时、1小时、2小时较有针注射组带来更加良好的血糖控制。这提示，无针注射有利于餐后血糖控制。

第四军医大学附属西京医院姬秋和教授开展的II期临床试验，入选62例使用甘精胰岛素及口服药物治疗的T2DM患者，比较了无针注射器与Glargine笔皮下注射甘精胰岛素对胰岛素使用量的影响。结果发现，与有针注射相比，无针注射组的空腹血糖水平相当，但可有效节省甘精胰岛素的使用剂量（减少3.11单位/d）；且这种剂量节约效应会随胰岛素剂量的增加而增大。此外，研究发现，无针注射可显著减少外源性胰岛素带来的副作用，降低患者的注射疼痛尤其是中重度疼痛，减轻注射恐惧，有助于提高满意度及依从性。

北京大学人民医院纪立农教授牵头开展的一项III期临床试验（FREE研究），是迄今为止全球首项以糖化血红蛋白作为主要终点事件，评估无针注射胰岛素临床疗效的大规模临床研究。研究共计入选420例采用胰岛素皮下注射治疗或因口服降糖药物或生活方式干预血糖控制不佳拟启动胰岛素治疗的T2DM患者，通过非劣效性研究，以有针胰岛素笔为对照，评价了新型胰岛素无针注射器作为施药载体用于控制2型糖尿病患者血糖的有效性和安全性。结果显示，与有针注射组相比，无针组与基线相比糖化血红蛋白降幅更大（具有统计学优效性和临床优效性），胰岛素剂量增加显著减少，注射部位不良反应发生率更低且无新发硬结及断针风险发生，注射疼痛尤其是中重度疼痛显著降低，治疗满意度评分更高。

胰岛素制剂未来发展方向前瞻

展望未来，超长效胰岛素（如周制剂）、可避免注射的口服胰岛素、有助于减少低血糖的智能胰岛素以及旨在治愈糖尿病的干细胞疗法，均是未来糖尿病治疗领域的重要发展方向。就胰岛素治疗而言，需一方面积极探寻更快、更长作用时间的胰岛素（超速效胰岛素及超长效胰岛素）；另一方面则需要对给药方式做更多研究和探索（如口服胰岛素、智能胰岛素贴片）。

结语

回顾百年历史，胰岛素的治疗在不断进步，包括剂型的迭代和给药方式的改进。在无针胰岛素注射的设备和临床研究方面，中国都处于世界的先进水平。与有针注射相比，无针胰岛素注射吸收更快、起效更迅速，更符合生理性胰岛素分泌模式，还能减少胰岛素应用剂量，避免注射部位不良反应及注射恐惧、减轻注射疼痛，有助于提高患者满意度和依从性，实现更佳的血糖控制，为胰岛素治疗提供了更好的选择。