精确评估和控制糖尿病视网膜病变的进展

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惠延年

空军军医大学西京医院眼科全军眼科研究所，西安 710032

通信作者：惠延年, Email:[email protected]

引用本文：惠延年. 精确评估和控制糖尿病视网膜病变的进展. 中华眼底病杂志, 2020, 37(1). doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20201224-00634

摘 要

我国成人糖尿病患病率已达到12.8%。糖尿病视网膜病变（DR）患者约占糖尿病人群的 1/4～1/3。而重度非增生型DR、增生型DR和糖尿病黄斑水肿（DME）等威胁视力的晚期病变患者数量估计各在数百万之多。在系统性防控糖尿病及其并发症的基础上，控制中度和高危的非增生型病变向晚期病变发展是避免糖尿病盲的重要关口。应用DR严重程度量表，有助于精确评估其严重程度、进展的高危因素、治疗效果和预后。对于威胁视力的DR患者，及早实施抗血管内皮生长因子的生物疗法，可改善病情，促进新生血管消退，但是否有可能促使无灌注区毛细血管再通，还需要更多的调研。激光光凝仍是未累及中心DME和增生型DR的主流疗法。

正 文

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病患者常见的神经微血管并发症，是工作年龄人群第一位的致盲性疾病。DR的患病率高，而重度非增生型DR（NPDR）、增生型DR（PDR）和糖尿病黄斑水肿（DME）等威胁视力的晚期病变患者数量估计各在数百万之多。在系统性防控糖尿病及其并发症的基础上，精确评估DR严重程度和进展高危因素，控制中度和高危的非增生型病变向晚期病变发展是避免糖尿病盲的重要关口，值得所有眼底病医生重视。

1 DR患病率

我国糖尿病患病率在过去的十年间仍呈不断增加的趋势。从2007年开始，先后进行了4次全国性的糖尿病流行病学调查。按照WHO的诊断标准，中国糖尿病总的加权患病率从2007年和2010年的9.7%，增加到2013年的10.9%以及2017年的11.2%[14]。Li等[2]依照2018年美国糖尿病学会的诊断标准在2015年至2017年针对全国范围内31省区75 880位≥18岁的成年人进行调查，发现糖尿病总患病率为12.8%；按照WHO的标准（无糖化血红蛋白≥6.5%的指标），糖尿病总患病率为11.2%。其中新诊断的占6.8%，糖尿病前期占35.2%。值得强调的是，在50岁以上人群中，糖尿病患病率在20.0%以上。这提示在眼科接诊的中老年人中，每5个人就可能遇到一个糖尿病患者，该现象应引起各个亚专业眼科医师对潜在糖尿病患者的警惕。

Yang等[5]对亚洲48.995例2型糖尿病患者进行系统性综述和meta分析，发现DR、PDR和NPDR的发病率分别为28%、6%和27%。我国DR和PDR在糖尿病患者中的占比分别为25%和3%。而对DME的患病率有不同的数据报道。新加坡一项研究对当地40岁以上10.033名印度人、中国人和马来西亚人进行调查，发现糖尿病患者2877人（28.7%）；其中DME占7.6%.[95%可信区间（CI）为6.5～9.0），重度NPDR和PDR（称为“威胁视力的DR”，VTDR）占7.7%（95%CI为6.6～9.0）[6]。较早的一项对全球数据进行的meta分析中，1980年至 2008年共35个研究包括了22.896例糖尿病患者，DR总患病率为34.60%（95%CI为34.50～34.80），PDR患病率为6.96%（95%CI为6.87～7.04），DME患病率为 6.81%（95%CI为6.74～ 6.89），VTDR患病率为 10.20%（95%CI为10.10～10.30）[7]。由此估算，我国晚期DR（VTDR和DME）患者各在数百万之多。上述研究均指出，长病程、血糖和血压控制不良与DR高度相关。面对庞大的DR患者人群，除了各方努力系统性地防控糖尿病及其并发症进展以外，眼底病专科医生尤其要承担防治糖尿病盲的重大任务。

2 不同DR严重程度的病情进展

DR是一种进行性眼病，由糖尿病视网膜内长期积累的高血糖介导的一系列病变引起。DR曾经被认为是单纯的视网膜微血管病变，近年已公认属于神经血管性视网膜病变。除了微血管病变之外，神经变性也较早发生，并有炎症机制参与[8]。高血糖的诱导在PDR的发病机制中起重要作用。高血糖可导致一系列的分子生物学反应，包括蛋白激酶C的激活、多元醇和氨基己糖途径的激活、高级糖基化终末产物的生成增强、活性氧的生成增强、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的激活以及肾素-血管紧张素系统的激活。这导致氧化应激增加，从而触发早期的神经退行性变、炎症反应的激活以及异常的新血管形成，引起PDR进展过程中结构和功能的改变[9]。因此，明确DR的分子机制是研发新药的关键环节。

DR持续进展到DME或PDR，可致视力丧失。只有防控或阻止DR的发生或向晚期进展，才能防控或减少糖尿病盲。近40年来，DR的分类法、严重程度分级量表、多种评估技术和疗法层出不穷；尤其在近20年间更是不断推陈出新，快速发展。

根据DR发生与进展的眼底特征，DR早期治疗研究组提出视网膜出血或微动脉瘤、视网膜内微血管异常、静脉“串珠”样改变是最重要的DR严重程度指标，即符合“4-2-1”原则者分类为重度NPDR。该研究进而设计了DR严重程度量表（DRSS）。该量表仍根据眼底7个标准的彩色照片，将DR分为13阶、10～90分，包括无DR到PDR整个范围。第1阶（10分），无DR；第2～3阶（20～35分），仅有微动脉瘤至轻度NPDR；第4～6阶（43、47、53分）分别为低度、中度和重度 NPDR；第7～13阶（61～90分）为轻度PDR以上至晚期PDR（黄斑脱离）或无法分级。DR进展的低度、中度和高度风险的分值，分别规定为≤43分、47分和≥ 53分[10]。

DRSS评分已被认为是衡量DR严重程度的一种标准方法。以二元终点评估：减少2阶或3阶显示治疗有效；相反，病变评分增加2阶或3阶视为进展或恶化。阶的变化可提供更稳健的灵敏度和统计效率;.在检测 DR药物有效性上也是一种更具成本效益的终点[11]。接受雷珠单抗治疗的DME患者，1～3阶或更多的改善相当于最佳矫正视力从基线水平平均增加11.3、14.2、15.1个字母[12]。

DRSS评分大致有3个用途：评估基线的DR严重程度、DR的进展和预后，包括对治疗的反应是否好转、稳定或恶化。在一项按基线DRSS评分的随机双盲研究中，127家医院共纳入748例患者（其中低、中、高风险分别有301、153、294例），按1∶1∶1随机分配，分别给予玻璃体腔注射阿柏西普2.mg（每4周1次）、 2.mg（初始每月1次，共5次，随后8周1次）或黄斑激光治疗；结果显示，第100周，阿柏西普组均好于激光治疗，改善2阶的比例更大，低、中、高风险组最佳矫正视力分别提高8.9、9.7、11.0个字母[10]。这些结果提示，无论患者基线DRSS评分如何，经玻璃体腔注射阿柏西普治疗后其视功能结果均优于对照组；在DR的不同基线水平上，治疗的效果是一致的。但该研究没有评估DR进展的风险。Singer等[13]采用DRSS评估玻璃体腔注射雷珠单抗对DR的治疗效果，其发现在第3个月时，20.1%和3.7%的患眼分别有≥2阶和≥3阶的改善；第6个月时，31.2%和5.8%的患眼分别有≥2阶和≥3阶的改善。该研究认为，在第6个月时，基线DR的严重程度和第3个月时DME是否消退与雷珠单抗治疗效果密切相关；而基线为中度或严重的NPDR或PDR早期改善最为明显。这可能与中度、重度NPDR基线视力较差，治疗后相对改善幅度较大有关。

Moshfeghi等[14]采用DR国际分类法对14.490例成人糖尿病患者进行DR程度分级并对其确诊后连续5年的随访资料进行回顾性分析，发现中度NPDR发展为重度 NPDR或PDR的几率为17.6%，而轻度NPDR的几率仅为5.8%；重度与中度NPDR和PDR患者5年内发生DME的几率分别为62.6%、44.6%和28.4%，而轻度NPDR为 15.6%；中度NPDR进展到重度NPDR或PDR的中位时间约为2.0年；重度、中度NPDR和PDR患者发生DME的中位时间分别约为0.5、1.3和1.6年。相对于轻度 NPDR，中度NPDR患者在5年内发展为重度NPDR或 PDR的风险比率为3.12（95%CI为2.61～3.72）；重度、中度NPDR和PDR发生DME的风险比率分别为 5.92（95%CI为5.13～ 6.82）、3.54（95%CI为 3.22～3.91）和1.96（95%CI为1.80～2.14）[14]。由此可见，对于中度、重度NPDR患者应该更严密的监控和适时干预。

3 DR治疗预后的评估

抗VEGF药物近年来已成为治疗PDR和DME的一线选择。抗VEGF药物治疗早期PDR患者已显示出优于全视网膜激光光凝（PRP）的疗效。但其能否阻止甚至逆转DR的进展仍需要更多的观察。Lee等[15]采用玻璃体腔注射雷珠单抗治疗25例NPDR伴DME患者，发现治疗 6个月时除了视力和黄斑水肿显著改善之外，微动脉瘤总数从基线的（5.68±3.41）个显著减少到治疗后的（1.60±1.73）个；微动脉瘤个数/月也从基线的（6.88±3.83）个显著减少到治疗后的（1.92±1.75）个；黄斑旁无灌注区面积从基线的（2.517±0.456）mm2减少到治疗后的（2.495±0.293）mm2，但未显示出统计学差异。显然，微动脉瘤和无灌注区面积也可以作为DR进展或好转的指标，但能否显著减少无灌注区面积（意味着毛细血管闭塞后的再通）尚无定论[16-19]。对于晚期 DR，频繁、足够的抗VEGF药物注射也许能够阻止 DR进展；如果中断治疗，进展的风险仍然存在。在最近的国内会议交流中，已有研究者观察到缺血区毛细血管再通的现象。期待对此有更多的病例加以证实。

由于DRSS建立于标准的7个范围眼底彩色照相，一些研究者已提出质疑，即在应用抗VEGF药物后， DRSS评分可表现出快速的改善，但缺血仍然存在，无灌注区没有减少。在超广角荧光素眼底血管造影（FFA）、光相干断层扫描（OCT）及OCT血管成像（OCTA）可见的毛细血管水平上，均没有发现无灌注区内或周围的小血管再灌注。因此，仅用DRSS评分对 DR进行评估或显不足。采用多模式影像技术评估经抗 VEGF药物治疗者是必要的[20]。

建立由DRSS联合超广角FFA、OCT、OCTA检测的多模式影像评估方式已经提到眼底病专科医生的日程中。这几种检测方法各具优点和不足：如超广角 FFA可观察周边部血管，而OCT、OCTA则限于后部。要形成相辅相成、整合的评估模式，并非易事，许多问题需要回答。例如，后部视网膜与周边视网膜的 DR特征、缺血或炎症程度对DME、视网膜新生血管形成的贡献度各有多大，抗VEGF药物能使怎样缺血程度的DR改善，缺血到什么程度需要光凝，以及是否抗炎或联合其他疗法才能预防或控制其进展等。

美国眼科学会在2019年制定的DR临床指南[21]将临床上显著的DME分为中心累及（center-involved）和非中心累及（non-center-involved）两类；并提出抗 VEGF药物治疗累及中心的DME伴视力下降是有效的，而激光光凝是非中心累及DME的首选治疗，PRP仍是 PDR的主流治疗方法。虽然有多项临床试验证实抗 VEGF药物治疗具有优于激光治疗的效果，但以上提法仍是当前普遍的共识。激光光凝消除视网膜显著缺血的效果仍无以替代。晚期PDR引起的玻璃体积血、新生血管膜牵拉和视网膜脱离，则需要适时的玻璃体视网膜手术。

4 小结

控制DR发生和发展是一项系统工程。临床试验和流行病学研究都表明，与DR相关的两个关键的、可改变的危险因素是血糖和血压控制。维持接近正常的血糖水平和接近正常的血压可以降低DR发展的风险。健康的饮食和生活方式、及时的眼科精确评估和监控，是防控DR的根本措施。激光光凝、玻璃体腔注射抗 VEGF药物或糖皮质激素、玻璃体视网膜手术均可用于治疗晚期DR。不过，这些治疗也能产生一定的副作用，也不是常常有效。因此，进一步研究DR、NPDR进展的病理机制，对实现DR的早发现和早治疗至关重要。眼科工作者防治糖尿病盲的工作任重道远。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献略。