T1DM长病程研究大盘点！快来Pick！

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1型糖尿病（T1DM）是指由于胰岛β细胞被破坏，导致胰岛素分泌绝对不足的一类糖尿病，临床上表现出典型的“三多一少”（多饮、多食、多尿、体重减轻），此外，T1DM还常伴有酮症酸中毒症状。
对比2型糖尿病（T2DM），T1DM起病较急，在接受胰岛素治疗后可出现充满迷惑性的“蜜月期”。患者即时指标管理是临床治疗的重要着眼点，但TIDM患者的长病程研究也尤为重要，不仅关系到患者长期生存的影响因素，也有利于T1DM病程和机制的研究。来自北京大学人民医院的纪立农教授在第十六届湘雅国际糖尿病免疫学论坛为我们带来了最强T1DM长病程研究的合集，快来Get一手资料！国外T1DM进展和研究结论▌ T1DM的存活期得到显著延长Joslin糖尿病中心是全球顶级的糖尿病临床和研究中心，依附名校哈佛医学院，又有众多世界顶级糖尿病专家学者和科研人员加盟，是当之无愧的“糖尿病圣地”。1948年开始为患1型糖尿病后生存超过25年的患者颁发25年病史奖章，2013年开始颁发80年病史奖章。随着T1DM患者的存活年限逐步延长，在全球多个国家开展了长达50年的T1DM长病程登记研究。▌ 心血管病变或与T1DM患者长期生存相关？长病程T1DM患者寿命的延长，引发了研究者的兴趣。T1DM长病程患者有何共性，是否能帮助其他患者延长寿命？Joslin中心在2011年对获得奖章的T1DM患者，进行了研究总结。本次研究的患者平均年龄是68岁，体质数（BMI）为26.0kg/m2，HbA1c水平在7.3%左右，C-肽＞0.4ng/ml的占比为6.0%。

图1 Joslin长病程T1DM患者临床特征研究表明这些长病程患者最常见的并发症是视网膜病变，其次是神经性病变、糖尿病肾病，但患有严重肾病的患者较少。在2005-2015年的随访中，有123名患者死亡。分析表明，55%的患者死于心血管疾病，T1DM长病程患者的主要死因是心血管事件，而非肾病，这揭示了心血管病变是长期生存的T1DM患者的主要疾病负担。

图2 Joslin研究随访期去世患者死因分析Cardiovascular disease：心血管疾病，Cancer：癌症，Diabetes melitus：糖尿病相关死因，Acute renal failure：急性肾衰竭，Respiratory disease：呼吸疾病，septicemia：白血病，Alzheimers’s disease：阿尔兹海默症，Accident：意外事故▌ 加拿大长病程T1DM队列研究加拿大长病程T1DM研究长达3年，对象是50年病程的T1DM患者，患者平均年龄是66岁，BMI为25.0kg/m2，HbA1c水平在7.5%左右，其中有71.5%的患者患有糖尿病视网膜病变，38.6%患有糖尿病肾病，72.1%的患者服用他汀类降血脂药物，与Joslin研究相似，这些患者很少发生严重肾脏病变。国内T1DM进展和研究结论▌ T1DM长病程研究历程美国，加拿大，瑞士，澳大利亚等多国均开展了病程长达50年的T1DM登记研究，而中国T1DM患者3C研究约在2013年才完成，虽然作为亚洲首个进行T1DM长病程研究的国家，但遗憾的是超过30年病史的T1DM患者仅为3.42%，缺乏代表性。2012年起，在诺和和雅培公司的支持下，中华医学会糖尿病学分会开展的“呵护生命，携手同行”的T1DM患者奖励项目中，共发现超过30年病程的T1DM患者105人，项目参加者中有97人加入了中国T1DM长病程研究。让我们一起来解析这份来之不易的中国长病程T1DM研究报告。▌ 中国T1DM长病程研究要点分析①中国T1DM长病程研究的人口学特征
本次研究参加的T1DM患者教育程度主要集中在中小学阶段，退休/无业/未工作过人员占绝大部分，达到84.7%；参加者户口主要来自城镇，医疗保险也主要为城镇医保。②中国T1DM长病程研究的临床特征患者临床特征：平均年龄为55.2岁，BMI为22.48kg/m2，HbA1c控制水平为7.08%，C-肽＞0.075nmol/L为14.3%，每日胰岛素剂量为41个单位；免疫检查表明：谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体阳性患者有9人，酪氨酸磷酸酶（IA-2A）抗体阳性患者有2人，锌转运体8（ZnT8）患者阳性有1人，由此可见，长病程患者的抗体阳性率较低，且大部分患者的C-肽水平低于检测下限（0.06ng/ml）。③并发症及合并症情况患者最常见的并发症是视网膜病变（＞60%），其次是神经病变（＞50%），高血压（＞40%）；25%的患者既往发生过足部溃疡。此外，通过进行临床蛋白尿和微量白蛋白尿检测，发现超过60%的参加者肾脏功能正常，仅有极少数参加者在接受透析治疗。

图3中国T1DM患者各并发症发生率对比HBP：高血压，CVD：心血管疾病：DN，糖尿病肾病：DR：糖尿病视网膜病变，Neuropathy：神经病变，Foot ulcer：足部溃疡。④并发症危险因素分析居住的地区成为了最主要的危险因素，在农村地区居住的患者发生糖尿病的风险增加了近5倍（比值比OR=4.76），同时患有高血压的患者，糖尿病风险也明显增加。针对DR危险因素分析显示，独居与视网膜病变的风险增加显著！其中，非增殖期视网膜病变（NPDR）OR值为3.63，增殖期视网膜病变（PDR）OR值为8.09。但这当中是否存在因果关系尚无确切定论。

图4独居增加DR风险⑤T1DM年轻患者的寿命显著缩短根据国内T1DM研究，相比正常人群，T1DM的年龄分布主要集中在年轻群体（5-34岁），60岁以上的人群仅为2.4%，而普通人群中这一比值为11.5%。
来自澳大利亚的T1DM生存研究（1997-2010年）表明，与普通人群相比，20岁T1DM患者预期寿命，男性缩短了11.5年，女性缩短了12.5年；来自苏格兰的队列研究（2008-2010年）也表明，20岁T1DM患者预期寿命缩短。这些证据表明T1DM患者与普通人群寿命上存在着明显差距。⑥T1DM年轻患者死因分析对于T1DM寿命的缩短，国外研究进行了T1DM长病程患者的分析。如苏格兰队列研究指出，居于首位的死因为缺血性心脏病，其次是糖尿病酮症酸中毒及肾衰竭。
其中年轻患者的死因主要是糖尿病酮症酸中毒，而年老者的死因主要是心血管疾病。来自瑞典的T1DM患者心血管疾病与死亡研究表明，T1DM患者心血管疾病和心血管疾病相关死亡和住院风险显著高于普通人群；台湾地区的T1DM随访研究也得到相似结论。
这提示长病程T1DM患者心血管相关的死亡原因并非由病程长、年老所致，而是因为承受了更高的并发症风险。▌ 中国T1DM患者治疗存在的问题高血压与T1DM患者的死亡风险有着明确的相关性，尽管如此，中国对T1DM患者的高血压管理与治疗仍存在严重不足，在北京仅65%的患有高血压的T1DM患者接受高血压治疗，而汕头仅有20%。3C研究中，患者的脂代谢异常整体治疗率仅为10%。虽然患者存在血脂，血压等治疗需求，但由于过多关注血糖水平，这些指标常在治疗中被忽略。培养T1DM的专科医学人员，有利于落实标准诊疗，提高患者疗效。此外T1DM患者的自我管理较差，需要定期开展自我管理教育，并且对于T1DM患者沉重的经济负担，医院和社会应给予更多的经济支持，帮助病患提高生活质量。

图5中国T1DM患者医疗需求和对策

纪立农 教授北京大学人民医院内分泌科主任、北京大学糖尿病中心主任、中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员、中国卒中学会副会长、中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长、中国糖尿病杂志主编。曾任中华医学会糖尿病学分会主任委员，国际糖尿病联盟副主席，国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）主席。本文首发丨医学界内分泌频道本文作者丨林亦本文审核丨纪立农☑ ☑ ☑ 版权申明

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