推陈出新，新一代基础胰岛素带来了哪些变化？
基础胰岛素治疗是常用的胰岛素治疗方案。近数十年来，研究者一直在不断地研发新的基础胰岛素并应用于临床。1936年，鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）的诞生显著延长了胰岛素的作用时间；1946年，性质更为稳定的中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）研制成功，每天注射两次可以基本覆盖全天基础胰岛素需求2。但PZI和NPH存在明显的吸收高峰，无法完全模拟生理基础胰岛素分泌曲线，容易导致血糖波动，甚至导致低血糖发生2。20世纪90年代起，科学家通过改变胰岛素的氨基酸序列和结构，研制出药效更持久、作用更稳定、更好模拟生理基础胰岛素分泌的基础胰岛素类似物，如地特胰岛素、甘精胰岛素U100、甘精胰岛素U300，以及新一代基础胰岛素类似物-德谷胰岛素2。 都是基础胰岛素类似物，机制大不同 德谷胰岛素和甘精胰岛素U300为近年来新上市的基础胰岛素类似物，虽同为基础胰岛素类似物，但在作用机制上存在着差异。与通过剂型浓缩、形成皮下微沉淀来延长作用时间的甘精胰岛素U300不同2，德谷胰岛素去除了人胰岛素B30位苏氨酸，在B29位赖氨酸通过一个谷氨酸连接子连接一个16碳脂肪二酸侧链，经皮下注射后形成可溶的多六聚体长链，这使得德谷胰岛素在注射部位形成胰岛素储库，大大延缓其吸收入血的速度，随着锌离子缓慢释放，从多六聚体长链的末端解离出德谷胰岛素单体，进入血液循环3。这种结构的改变，使药物作用曲线更加平稳，半衰期长达25小时，而且变异性更小，实现了超长、平稳的药代动力学特点，低血糖风险小，更加符合生理性胰岛素分泌3。 身怀四大｢绝技｣：新一代基础胰岛素类似物能更好的满足治疗需求 考量基础胰岛素的四大关键因素包括降糖疗效、降糖疗效的变异性、低血糖的风险和使用剂量。那就德谷胰岛素和甘精胰岛素U300而言，它们在降糖疗效、低血糖风险、降糖疗效变异性和胰岛素用量上是否有所区别呢？ ￭降糖疗效BRIGHT研究10是一项多中心、开放标签、阳性对照、双臂、24周的非劣效性随机对照研究（RCT），研究纳入口服降糖药控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者，随机将患者分成甘精胰岛素U300（n=466）和德谷胰岛素（n=463）组，旨在比较甘精胰岛素U300与德谷胰岛素在未经胰岛素治疗的T2DM患者中的有效性和安全性。结果表明，治疗24周，与甘精胰岛素U300组相比，德谷胰岛素组对于空腹血糖的改善显著更优（-3.95 vs -3.53mmol/L，图1）。 
图1 德谷胰岛素较甘精胰岛素U300 对空腹血糖改善更优 CONFIRM研究11是一项回顾性数据分析，共纳入4056例既往口服降糖药控制不佳的T2DM患者，主要终点为随访180天后糖化血红蛋白（HbA）自基线的变化情况。研究表明，与甘精胰岛素U300组相比，德谷胰岛素组对于HbA1c的改善显著更优（-1.5% vs -1.2%, P=0.029，图2）。 
图2 德谷胰岛素较甘精胰岛素U300对HbA1c改善更优 ￭降糖疗效变异性一项随机、双盲、交叉研究12纳入57例1型糖尿病患者，随机分成德谷胰岛素组和甘精胰岛素U300组，通过葡萄糖钳夹试验比较稳态时两种药物的葡萄糖输注率曲线下面积，来评估降糖疗效的变异性。 结果显示，在每6小时间隔内，德谷胰岛素降糖疗效均匀分布，甘精胰岛素U300降糖疗效呈U型分布，0-6小时和18-24小时的降糖疗效明显更强。德谷胰岛素与甘精胰岛素U300降糖疗效的日内变异性比值为0.63（95%CI 0.54-0.73; P < 0.0001，图3），德谷胰岛素降糖疗效的日内变异性较甘精胰岛素U300降低37%。 
图3 德谷胰岛素降糖疗效的日内变异性较甘精胰岛素U300更低 ￭低血糖风险CONFIRM研究11旨在真实世界中比较德谷胰岛素与甘精胰岛素U300治疗T2DM患者的疗效和安全性。治疗180天后，与甘精胰岛素U300相比，德谷胰岛素组整体低血糖风险较甘精胰岛素U300降低30%[RR 0.70 (95% CI 0.50-0.99)]（图4）。 
图4 德谷胰岛素低血糖风险更低 值得注意的是，在该研究中，德谷胰岛素组中断治疗患者比例较甘精胰岛素U300组降低267%[OR 0.73（95%CI 0.63-0.85）；P＜0.001]；两组间低血糖发生率的差异可能是德谷胰岛素中断治疗患者比例较低的重要原因。 ￭胰岛素剂量BRIGHT研究10还表明，治疗24周时，德谷胰岛素组的剂量较甘精胰岛素U300组减少20.4%（0.43 vs 0.52 U/kg/d）(图5)。 
图 5德谷胰岛素组较甘精胰岛素U300组使用的剂量减少 总结考量基础胰岛素的四大关键因素，包括降糖疗效、降糖疗效的变异性、低血糖风险和使用剂量。如今，具有独特的延长作用机制的新一代基础胰岛素类似物已经用于临床。循证证据表明，与甘精胰岛素U300相比，德谷胰岛素降糖疗效更优，降糖疗效变异性更小，低血糖风险更低，剂量更少，满足上述四大因素以及临床治疗需求，是基础胰岛素中的优选。
刘礼斌 教授福建医科大学附属协和医院副院长福建医科大学附属协和医院内分泌代谢科主任福建省内分泌研究所所长中华医学会内分泌学分会常务委员中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员福建省医学会常务理事福建省医学会内分泌学分会主任委员《中华内分泌代谢杂志》编委资料来源：1. 冉兴无, 母义明, 朱大龙, 等. 成人 2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议（2020版）[J]. 中国糖尿病杂志2020, 28(10):721.2. 谷伟军. 甘精胰岛素300U/mL的药代学和药效学特征[J]. 药品评价, 2019, 16(17):6-9.3. 郭立新. 基础胰岛素的历史变迁：更长、更稳、更安全[J]. 药品评价, 2018, 15(11):14-16.4. Mauricio D, Meneghini L, Seufert J, et al. Glycaemic control and hypoglycaemia burden in patients with type 2 diabetes initiating basal insulin in Europe and the USA[J]. Diabetes Obes Metab, 2017, 19: 1155-1164.5. Ji L, Zhang P, Zhu D, et al. Observational Registry of Basal Insulin Treatment (ORBIT) in patients with type 2 diabetes uncontrolled with oral antihyperglycaemic drugs: Real-life use of basal insulin in China[J]. Diabetes Obes Metab, 2017, 19(6):822-830.6. Lajara R , Cengiz E , Tanenberg R J . The role of the new basal insulin analogs in addressing unmet clinical needs in people with type 1 and type 2 diabetes[J]. Current Medical Research and Opinion, 2017:1-11.7. Rosenstock J, Dailey G, Massi-Benedetti M, et al. Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2005;28(4):950–955.8. Kai-Jen, Tien, Yi-Jen, et al. Basal insulin therapy: Unmet medical needs in Asia and the new insulin glargine in diabetes treatment.[J]. J Diabetes Investig, 2019, 10: 560–570.9. Bun C W , Fu C J , Su-Yen G , et al. Challenges and unmet needs in basal insulin therapy: lessons from the Asian experience[J]. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy, 2017, 10:521-532.10. Julio R , Alice C , Robert R , et al. More Similarities Than Differences Testing Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Insulin Degludec 100 Units/mL in Insulin-Naive Type 2 Diabetes: The Randomized Head-to-Head BRIGHT Trial[J]. Diabetes Care, 41(10):2147-2154.11. Joseph, Tibaldi, Martin, et al. A comparative effectiveness study of degludec and insulin glargine 300U/mL in insulin- naïve patients with type 2 diabetes.[J]. Diabetes Obesity & Metabolism, 2019, 21(4):1001-1009.12. Heise T , Nrskov M , Nosek L , et al. Insulin degludec: Lower day‐to‐day and within‐day variability in pharmacodynamic response compared with insulin glargine 300U/mL in type 1 diabetes[J]. Diabetes Obes Metab, 2017, 19:1032-39.作者：刘礼斌校对：臧恒佳
责编：潘颖
图1 德谷胰岛素较甘精胰岛素U300 对空腹血糖改善更优 CONFIRM研究11是一项回顾性数据分析，共纳入4056例既往口服降糖药控制不佳的T2DM患者，主要终点为随访180天后糖化血红蛋白（HbA）自基线的变化情况。研究表明，与甘精胰岛素U300组相比，德谷胰岛素组对于HbA1c的改善显著更优（-1.5% vs -1.2%, P=0.029，图2）。 
图2 德谷胰岛素较甘精胰岛素U300对HbA1c改善更优 ￭降糖疗效变异性一项随机、双盲、交叉研究12纳入57例1型糖尿病患者，随机分成德谷胰岛素组和甘精胰岛素U300组，通过葡萄糖钳夹试验比较稳态时两种药物的葡萄糖输注率曲线下面积，来评估降糖疗效的变异性。 结果显示，在每6小时间隔内，德谷胰岛素降糖疗效均匀分布，甘精胰岛素U300降糖疗效呈U型分布，0-6小时和18-24小时的降糖疗效明显更强。德谷胰岛素与甘精胰岛素U300降糖疗效的日内变异性比值为0.63（95%CI 0.54-0.73; P < 0.0001，图3），德谷胰岛素降糖疗效的日内变异性较甘精胰岛素U300降低37%。 
图3 德谷胰岛素降糖疗效的日内变异性较甘精胰岛素U300更低 ￭低血糖风险CONFIRM研究11旨在真实世界中比较德谷胰岛素与甘精胰岛素U300治疗T2DM患者的疗效和安全性。治疗180天后，与甘精胰岛素U300相比，德谷胰岛素组整体低血糖风险较甘精胰岛素U300降低30%[RR 0.70 (95% CI 0.50-0.99)]（图4）。 
图4 德谷胰岛素低血糖风险更低 值得注意的是，在该研究中，德谷胰岛素组中断治疗患者比例较甘精胰岛素U300组降低267%[OR 0.73（95%CI 0.63-0.85）；P＜0.001]；两组间低血糖发生率的差异可能是德谷胰岛素中断治疗患者比例较低的重要原因。 ￭胰岛素剂量BRIGHT研究10还表明，治疗24周时，德谷胰岛素组的剂量较甘精胰岛素U300组减少20.4%（0.43 vs 0.52 U/kg/d）(图5)。 
图 5德谷胰岛素组较甘精胰岛素U300组使用的剂量减少 总结考量基础胰岛素的四大关键因素，包括降糖疗效、降糖疗效的变异性、低血糖风险和使用剂量。如今，具有独特的延长作用机制的新一代基础胰岛素类似物已经用于临床。循证证据表明，与甘精胰岛素U300相比，德谷胰岛素降糖疗效更优，降糖疗效变异性更小，低血糖风险更低，剂量更少，满足上述四大因素以及临床治疗需求，是基础胰岛素中的优选。专家简介
刘礼斌 教授福建医科大学附属协和医院副院长福建医科大学附属协和医院内分泌代谢科主任福建省内分泌研究所所长中华医学会内分泌学分会常务委员中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员福建省医学会常务理事福建省医学会内分泌学分会主任委员《中华内分泌代谢杂志》编委资料来源：1. 冉兴无, 母义明, 朱大龙, 等. 成人 2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议（2020版）[J]. 中国糖尿病杂志2020, 28(10):721.2. 谷伟军. 甘精胰岛素300U/mL的药代学和药效学特征[J]. 药品评价, 2019, 16(17):6-9.3. 郭立新. 基础胰岛素的历史变迁：更长、更稳、更安全[J]. 药品评价, 2018, 15(11):14-16.4. Mauricio D, Meneghini L, Seufert J, et al. Glycaemic control and hypoglycaemia burden in patients with type 2 diabetes initiating basal insulin in Europe and the USA[J]. Diabetes Obes Metab, 2017, 19: 1155-1164.5. Ji L, Zhang P, Zhu D, et al. Observational Registry of Basal Insulin Treatment (ORBIT) in patients with type 2 diabetes uncontrolled with oral antihyperglycaemic drugs: Real-life use of basal insulin in China[J]. Diabetes Obes Metab, 2017, 19(6):822-830.6. Lajara R , Cengiz E , Tanenberg R J . The role of the new basal insulin analogs in addressing unmet clinical needs in people with type 1 and type 2 diabetes[J]. Current Medical Research and Opinion, 2017:1-11.7. Rosenstock J, Dailey G, Massi-Benedetti M, et al. Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2005;28(4):950–955.8. Kai-Jen, Tien, Yi-Jen, et al. Basal insulin therapy: Unmet medical needs in Asia and the new insulin glargine in diabetes treatment.[J]. J Diabetes Investig, 2019, 10: 560–570.9. Bun C W , Fu C J , Su-Yen G , et al. Challenges and unmet needs in basal insulin therapy: lessons from the Asian experience[J]. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy, 2017, 10:521-532.10. Julio R , Alice C , Robert R , et al. More Similarities Than Differences Testing Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Insulin Degludec 100 Units/mL in Insulin-Naive Type 2 Diabetes: The Randomized Head-to-Head BRIGHT Trial[J]. Diabetes Care, 41(10):2147-2154.11. Joseph, Tibaldi, Martin, et al. A comparative effectiveness study of degludec and insulin glargine 300U/mL in insulin- naïve patients with type 2 diabetes.[J]. Diabetes Obesity & Metabolism, 2019, 21(4):1001-1009.12. Heise T , Nrskov M , Nosek L , et al. Insulin degludec: Lower day‐to‐day and within‐day variability in pharmacodynamic response compared with insulin glargine 300U/mL in type 1 diabetes[J]. Diabetes Obes Metab, 2017, 19:1032-39.作者：刘礼斌校对：臧恒佳责编：潘颖