历久弥新！“控糖利器”再度获批新适应证！
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胰岛素官方认证的“新搭档”
降糖药二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）可提高内源性胰高血糖素样肽-1（GLP‐1）水平，增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，研究显示，相比单用胰岛素治疗，患者使用DPP-4i联合胰岛素的治疗方案可使血糖控制得到进一步的改善，而并未增加低血糖及体重增加的风险[3] 。
利格列汀是非拟肽类的，一种高选择性的DPP-4抑制剂，于2013年在中国获批上市，此前已获批的适应证为单药、联合二甲双胍、联合二甲双胍和磺脲类药物用于2型糖尿病的治疗。近日，利格列汀联合胰岛素治疗（伴或不伴二甲双胍），在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制的新适应证已获得国家药监局（NMPA）批准。
新适应证的获批“蓄谋已久”
2013年一项研究证实，基础胰岛素联合利格列汀治疗可以改善血糖控制、改善体重、减少胰岛素用量[4] 。研究共纳入了1261例HbA1c 在7.0%～10.0%的患者。患者在基础胰岛素联用或不联用二甲双胍和/或吡格列酮的基础上，随机分为联合利格列汀组或安慰剂组[4] 。24周后利格列汀组，相对安慰剂组可多降低HbA1c 0.65%，这一优势延续到了76周随访结束(图1)，随访52周时，利格列汀组胰岛素用量减少1.6IU/天（2.6 vs. 4.2IU/天，P< 0.003），体重多下降0.26kg[4] 。
图1 基础胰岛素联合利格列汀降糖更显著随后的研究也得到了类似的结果，在一项临床Ⅳ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中[5] ，纳入302例≥60岁、接受稳定剂量胰岛素治疗的T2DM老年患者，约75%为病程10年以上，患者在原治疗方案基础上接受利格列汀（n=151）或安慰剂（n=151）治疗（患者HbA1c 基线为8.2%）。
随访24周的结果显示，相较于安慰剂组患者，胰岛素+利格列汀组患者 HbA1c 相对基线的降幅多下降0.63%（-1.01% vs. -0.38%，P＜0.001），显著提高了血糖达标率（图2、图3）[5] 。
HbA较基线的变
HbA1c达标率在安全性方面，两组任意低血糖发生率无明显差异（34.4% vs. 25.8%）；而且，利格列汀组血糖达标且无低血糖的患者比例显著高于安慰剂组（图4）[5] 。可见，在接受稳定胰岛素治疗的老年2型糖尿病患者中，添加利格列汀可改善血糖控制，提升优质达标率（7%且无低血糖）[5] 。
图4 HbA1c达标且无低血糖的患者比例在2019年日本研究者发表的一项研究显示，利格列汀联合胰岛素组患者血糖持续稳定下降，52周时患者HbA1c下降0.86%1c 基线为8.07%）患者HbA1c 降低0.58%（P＜0.0001）（图5），且并未出现新的不良安全事件
图5 随访1年HbA1c随时间的变化除此之外，在住院2型糖尿病患者中，胰岛素联合DPP-4i利格列汀亦表现突出，一项多中心的、观察性的真实世界研究[7]，纳入了接受基础-餐时胰岛素治疗的非心脏手术2型糖尿病住院患者，以及对应匹配接受利格列汀+基础胰岛素治疗的患者，研究结果提示，与基础-餐时胰岛素方案相比，利格列汀-基础胰岛素的降糖疗效与之相当，同时显著降低胰岛素日总剂量（22.8±7.5 vs. 32.5±5.2 U/d）和每日胰岛素注射次数（2.6±0.8 vs. 4.0±0.0 次/天）（P＜0.001），降低低血糖发生率（8.1 vs. 16.4次/100患者·年，P＜0.001）。
经过大量循证考验的利格列汀，在NMPA获批之前，已获得美国食品药品管理局（FDA）以及欧洲药品管理局（EMA）批准在伴或不伴二甲双胍的基础上可以联合胰岛素治疗。
心血管、肝、肾的安全性有保障
使用胰岛素的糖尿病患者病程相对更长，年龄偏大，这类患者通常合并疾病更多，用药复杂，或伴随一定程度的肝、肾损伤，需要更高的安全性要求[8-10]。DPP-4i中的利格列汀极少经肝脏的CYP450酶代谢，药物相互作用很少，也是目前唯一一个无需根据患者肝肾功能状态调整药物剂量的DPP-4i[11]既往研究中也观察到，在临床特别关注的心肾安全方面，利格列汀也均有强有力的循证证据，如大家熟知的心血管安全结局研究（CVOT）CARMELINA研究和CAROLINA研究均显示，利格列汀未增加心肾损害风险及因心衰住院风险[12-13]
小结
面对胰岛素与口服药的联用，循证证据已证实，联合利格列汀可显著改善血糖水平且安全及耐受性良好，不增加低血糖和体重增加风险。而且，利格列汀的心血管、肝、肾安全性良好，其一天一次的服用方式可提高患者依从性，与胰岛素组成了“理想CP”，如今该联合方案获得NMPA的官方批准，相信将会给医生和患者带来更大的便利与获益。
PC-CN-102241，有效期至2022年3月18日。参考文献
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