两篇Ann Oncol解读！二甲双胍或会影响2型糖尿病女性患者的乳腺癌风险！
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日前，发表在国际杂志Annals of Oncology上的两篇研究报告中，来自美国国立卫生研究院等机构的科学家们通过研究发现，二甲双胍或会影响2型糖尿病女性患者患乳腺癌的风险。在一项针对44541名女性的研究中，研究者发现，从总体上来讲，2型糖尿病和个体患乳腺癌风险之间似乎并无关联。这或许是因为研究中大部分的2型糖尿病患者都在服用二甲双胍，而二甲双胍是一种治疗2型糖尿病的药物，其作用或许能帮助降低机体患雌激素阳性（ER阳性）乳腺癌的风险。
ER阳性乳腺癌（即癌细胞表面拥有雌激素受体）在美国所诊断的乳腺癌患者中占到了大约80%的比例，而研究中所发现的这些关联表明，2型糖尿病和乳腺癌之间的关联因乳腺癌亚型而异，并且受到了利用二甲双胍来治疗糖尿病的影响。在平均超过8年的随访研究中，研究者发现，当与未患糖尿病的女性相比，2型糖尿病与三阴性乳腺癌风险增加40%有关。相比较而言，ER阳性乳腺癌的风险则降低了8%的比例，这些结果在统计学上并没有意义。
当研究者考虑到根据女性所接受的疗法类型的不同时，与未患糖尿病的女性相比，二甲双胍治疗的2型糖尿病患者患ER阳性乳腺癌的妇女的风险会降低14%，ER阴性乳腺癌的风险则会增加25%，这些结果也并没有统计学意义。然而，使用二甲双胍的患者患三阴性乳腺癌的风险会增加74%，这或许具有一定的统计学意义。研究者Dale Sandler教授表示，2型糖尿病患者在15年甚至更长的时间似乎与ER阳性乳腺癌的风险降低39%有关，我们认为这最有可能是由于其长期服用二甲双胍所致。研究结果表明，与非糖尿病患者相比，服用二甲双胍10年及以上的2型糖尿病患者患ER阳性乳腺癌的风险会下降38%。
图片来源：Bruce Wetzel and Harry Schaefer, National Cancer Institute,National Institutes of Health
总之，相关研究结果表明，2型糖尿病患者或会增加其患乳腺癌的风险，但摄入二甲双胍可能会有效保护其机体抵御ER阳性乳腺癌的发生。二甲双胍似乎不能保护机体抵御ER阴性或三阴性乳腺癌，目前研究人员并不确定三阴性乳腺癌风险的增加是因为二甲双胍不能保护女性抵御2型糖尿病所产生的负面效应，还是因为二甲双胍的摄入会诱发三阴性乳腺癌。由于目前并没有机械性的数据来支持二甲双胍的因果效应，而前一种解释似乎更有可能一些。
研究者还发现，当参与研究后患上2型糖尿病的女性中，相比非糖尿病女性而言，那些服用二甲双胍以外药物的女性患任何类型的乳腺癌风险都是前者的两倍，患ER阳性乳腺癌的风险是前者的2.6倍。然而，这一研究小组的规模较小，只有13名女性患上了任何类型的乳腺癌，所以这一研究结果还需要谨慎分析。此前研究结果表明，2型糖尿病患者的乳腺癌风险会增加，但最近对二甲双胍和乳腺癌风险之间关联的研究却得出了相互矛盾的结果。
当前的研究分析了来自“姊妹”研究的数据，该研究在2003-2009年期间招募了来自美国和波多黎各的女性，并使用随访数据直到2017年底（尽管该日期之后女性参与者继续会被追踪分析）。在招募进研究时，参与者的年龄在35-74岁之间，而且此前并未确诊为乳腺癌患者，但其姐妹或同父异母的姐妹被诊断为乳腺癌患者，这些女性每年都会完成健康数据更新，并于每三年完成一次调查随访问卷。
文章第一作者Yong-Moon Mark Park表示，本文研究首次试图将2型糖尿病所产生的影响与服用二甲双胍所产生的影响分离开，而拥有因不同原因所致的乳腺癌亚型的相关信息或能帮助研究人员得出更多结论。然而需要注意的是，一些研究结果。尤其是针对三阴性乳腺癌的结果是基于少数病例的结果，而且这些结果还需要在对更大样本进行深入研究后证实。此外研究人员还需要进一步研究来发现是否三阴性乳腺癌风险的增加是因二甲双胍所引起，还是因为没有得到二甲双胍的保护所引起的。
二甲双胍降低乳腺癌风险的可能性机制包括：其能改善机体胰岛素的敏感性，通过减少胰岛素和机体中循环的胰岛素样生长因子的水平来纠正高胰岛素水平，这或会激活参与癌症发生的细胞信号。此外，二甲双胍还能通过激活AMPK酶类来减缓乳腺癌的生长，从而就能抑制参与癌细胞增殖的通路，同时其还能通过抑制在乳腺癌发生和进展过程扮演关键角色的雌激素受体的功能来降低ER阳性乳腺癌的发病风险。
这些研究的优势包括其前瞻性设计、庞大的女性群体和较高的随访率（90%）。而研究的局限性则是，研究人员无法解释参与者机体的葡萄糖控制和2型糖尿病的进展机制，这或许会影响其患乳腺癌的风险。此外研究人员很难讲糖尿病的影响与药物的影响拆分开来，因为许多女性已经服用二甲双胍多年了，此外，研究中研究者还发现了没有二甲双胍剂量的因袭，这可能会反映糖尿病患者疾病的严重程度或持续时间，但也可能在其所提供的保护程度上发挥着重要角色。
在随后的一篇社论文章中，来自西安大略大学的研究者Ana Lohmann等人表示，尽管该项研究纳入了44541名参与者，但在2型糖尿病患者中诊断出了277名乳腺癌患者，包括25名三阴性乳腺癌患者、其中177名和20名患者分别接受了二甲双胍治疗，在接受二甲双胍治疗的亚组中，2型糖尿病和三阴性乳腺癌之间的显著关联性可能反映了偶然或未受控制的偏崎和混杂因素。
最后他们总结道，目前越来越多的研究证据将2型糖尿病和治疗乳腺癌风险的疗法相联系了起来，但目前研究人员无法得出明确的结论，显然这是一项重要的研究领域，后期还需要科学家们进行更为深入的研究来解开2型糖尿病、疗法和乳腺癌风险之间的深入关联。而且随着时间推移，研究人员还需要寻求不同研究之间关联的一致性，并确定任何已经建立的关联在生物学上的合理性。
参考资料：
【1】Y.-M.M. Park et al， A prospective study of type 2 diabetes， metformin use， and risk of breast cancer， Annals of Oncology (2021). DOI：10.1016/j.annonc.2020.12.008
【2】A.E. Lohmann et al. Diabetes， metformin and breast cancer：a tangled web， Annals of Oncology (2021). DOI：10.1016/j.annonc.2020.12.014
【3】Metformin may affect risk of breast cancer in women with type 2 diabetes
by European Society for Medical Oncology