中国科大发现糖尿病相关认知障碍发生新机制与诊断标记物

流行病学研究发现二型糖尿病能使阿尔兹海默病（老年痴呆）的发生率增加1.5-2.5倍，是老年痴呆发生的重要风险因素，因此人们提出阿尔兹海默病是第三类型糖尿病。但是引起糖尿病人群认知损伤的机制还不清楚。

2021年1月7日，中国科学技术大学申勇教授课题组在国际著名期刊Alzheimer's & Dementia在线发表题为“Increased β-site APP cleaving enzyme 1-mediated insulin receptor cleavage in type 2 diabetes mellitus with cognitive impairment”的研究论文。发现了阿尔兹海默病（AD）致病关键蛋白酶，β-淀粉样前体蛋白（APP）切割酶（BACE1）在二型糖尿病患者体内异常升高，通过剪切胰岛素受体而影响胰岛素敏感性，参与胰岛素抵抗的发生。并首次提出BACE1不仅通过促进淀粉样蛋白（Aβ）的产生、且可能通过促进胰岛素抵抗进而增加二型糖尿病患者的认知损伤发生风险。

该课题组通过和中国科学技术大学附属第一医院老年科康冬梅、葛余浩和张薇薇主任等合作开展的临床队列研究中发现，传统上认为只有在认知障碍病人血液内增加的BACE1蛋白水平及其切割β-淀粉样前体蛋白的活性，同样也在二型糖尿病人群中增加。该研究组还发现，BACE1蛋白在糖尿病人体内的增加，会过度的切割胰岛素受体（INSR），释放细胞膜胰岛素受体到血液中，影响胰岛素信号传递，因此，BACE1的上调是胰岛素抵抗发生新的风险因素。鉴于胰岛素抵抗本身是认知损伤的重要病理机制，糖尿病患者体内的BACE1可能通过促进 Aβ产生与胰岛素抵抗等多种机制促进认知损伤发生。

目前，很多临床研究发现血糖控制能够显著改善糖尿病人群的认知障碍。相一致的是，该项研究还发现发现高血糖症是促进BACE1高表达的主要病理机制。因此，BACE1不仅是联系二型糖尿病与认知障碍发生的桥梁，也是改善二型糖尿患者体内胰岛素抵抗以及二型糖尿病相关认知障碍发生的关键靶点。并且BACE1对胰岛素受体异常切割只发生在糖尿病人群中，血浆内的游离胰岛素受体能够很好地区分糖尿病相关认知障碍患者和单纯认知障碍患者，这将为开展糖尿病相关认知障碍患者的相关临床研究，提供很好诊断与治疗标记物。

图1，BACE1通过多条通路参与二型糖尿病人认知损伤发生

中国科学技术大学博士研究生包红和刘一鸣为共同第一作者，申勇教授和特任副研究员高峰为共同通讯作者。该研究获得了了科技部、中科院、国家自然科学基金委的资助，得到了安徽省和中国科学技术大学的大力支持。