中国大陆2型糖尿病随机对照临床试验：回顾与启示

《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology） 近日发表来自上海交通大学医学院附属瑞金医院院长宁光院士团队的通讯文章，旨在通过对过去30年在中国大陆2型糖尿病患者中开展的随机对照临床试验进行系统总结和概括，进而对中国2型糖尿病临床研究提出改进意见。文章指出，需要加强监管机构的监督力度和增加研究人员的责任感，以提高临床试验注册率和报告研究结果的合规性，增加临床试验的透明度，并最终为临床实践指南提供高水平的诊疗依据。

糖尿病是中国乃至全世界最主要的慢性非传染性疾病之一。中国人群遗传背景和2型糖尿病的病理生理特点与欧洲血统白人相比有显著差异[1,2]。然而，由于缺乏高质量的来自中国人群的2型糖尿病随机对照临床试验证据，中国成人2型糖尿病临床诊疗指南大多参考欧洲和北美等地的指南共识。面对持续上升的糖尿病患病率，亟需开展设计严谨和规范操作的随机对照临床试验，以期为中国2型糖尿病患者制定合理的治疗和预防策略。

本研究旨在通过对过去30年在中国大陆2型糖尿病患者中开展的随机对照临床试验进行系统总结和概括，进而对中国2型糖尿病临床研究提出改进意见。本研究通过检索英文期刊和临床试验注册网站，纳入在中国大陆2型糖尿病患者中开展的随机对照临床试验，也包括招募中国大陆2型糖尿病受试者的国际多中心临床试验，检索日期截至2020年8月31日。

本研究最终纳入1044项临床试验，其中960项（92.0%）临床试验仅在中国大陆开展，84项（8.0%）为招募了中国大陆2型糖尿病受试者的国际多中心临床试验。超过半数（62.6%）的临床试验仅在2型糖尿病患者中开展，其次是在患有糖尿病并发症（28.4%）或糖尿病合并症（9.0%）的研究对象中进行。大部分临床试验（66.6%）的干预方式为药物治疗，其次是行为干预（10.3%）、手术等非药物治疗（6.4%）、膳食补充剂（5.2%）、生物疗法（4.1%）和医疗器械（1.5%）等。

图：显示按患者和干预类别划分的中国大陆2型糖尿病临床试验数量

2000年至2010年间，在中国大陆开展的2型糖尿病随机对照临床试验显著增加（如图）。在2000年以前，仅有零星的临床试验开展。2000年后，开展的临床试验数量迅速增加，直到2010年后趋于平稳，每年约有60项2型糖尿病临床试验启动。

2019年，启动的临床试验数量继续上升，且几乎翻了一倍。

在我国开展的2型糖尿病临床试验地域分布不均。

在华东地区开展的试验数量最多，占所有试验的73.7%（如图），西部、中部和东北地区分别占13.3%、9.2%和3.8%。

大多数2型糖尿病随机对照临床试验的样本量较少（不包括国际多中心临床试验）。

只有85项（8.9%）试验纳入了500名以上的受试者，364项（37.9%）试验的受试者少于100人。共有275项（26.3%）试验采用了开放设计，单盲试验有56项（5.4%），双盲试验有232项（22.2%）。另外，有394项临床试验（37.7%）没有提及设盲类型。

大多数临床试验（81.9%）的干预时间少于48周。

在期刊发表的466项临床试验（不包括国际多中心试验）中，211项试验失访率

在行为干预试验和随访时间较长的试验中，失访率通常更大。

虽然中国大陆2型糖尿病的随机对照临床试验在过去30年间取得了显著进步，但仍然存在一些局限性。如上所述，大多数试验的受试者少于500人，干预时间少于48周。此外，发表文章及注册信息中经常缺少设盲方法和随机过程的介绍，并且很少有研究描述了样本量的计算过程，对于试验实施过程中和试验数据分析时可能存在的偏倚少有讨论，且许多研究并未明确定义主要研究结局。中国大多数2型糖尿病临床试验发表在专业的糖尿病期刊上，而不是重要的综合医学期刊上。超过半数已发表的2型糖尿病随机对照临床试验没有报告临床试验注册号。最近一项研究对2018年在PubMed收录期刊上发表的全球随机对照临床试验进行汇总分析，结果显示，在10500篇发表的临床试验中有71.2%的临床试验报告了注册号[3]。

而我们的研究发现，2018年发表的中国2型糖尿病临床试验中仅有48.1%报告了临床试验注册号。

虽然用于检索的4个临床试验注册系统均经World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform认证，但在许多临床试验中，诸如纳入和排除标准、设盲方法、随机过程和参与单位等重要临床试验信息仍可能缺失。此外，许多临床试验的进展和状态无法追踪，而已结束的临床试验也极少将其主要结果提交到临床试验注册系统。仅有10.6%的中国2型糖尿病随机对照临床试验在完成1年内，将研究结果提交到ClinicalTrials.gov。相比之下，在2018年3月至2019年9月期间于ClinicalTrials.gov 注册的临床试验中，40.9%的临床试验上传了研究结果[4]。尽管临床试验注册和结果报告在全球范围内逐步得到改善，但未按规定上传试验结果仍然是亟待推进规范化执行的问题[3,4]。此外，值得注意的是，本研究未纳入在中文期刊上发表的2型糖尿病随机对照临床试验，因此可能会存在发表偏倚。

本研究对中国未来开展的2型糖尿病临床试验具有重要意义，对于其他具有和中国相似经济增长情况且糖尿病负担愈加严重的国家也具有借鉴意义。糖尿病相关并发症是导致疾病负担上升的主要驱动因素，包括心血管疾病、慢性肾病、某些癌症和认知功能障碍等[5]。然而，仅有37项（3.5%）2型糖尿病临床试验是以心血管疾病、糖尿病视网膜病变和终末期肾病等并发症为主要结局，并且其中19项是国际多中心临床试验。这一类临床试验通常需要更多的受试者和更长的随访时间，因此需要大量的研究资金、研究时间和研究人员。尽管如此，未来仍然需要将研究资源集中配置支持此类临床试验开展，因为这类临床试验结果通常会对临床实践指南提供重要的参考数据。在我国的2型糖尿病临床试验中，仅有11项（1.1%）与自我血糖监测或治疗依从性有关，这类试验结果与经验对血糖管理更为重要[6]。

此外，未来的糖尿病随机对照临床试验还应侧重于在医疗资源有限的患者中开展，并为疾病管理找到普遍适用的解决方案，从而使更广泛的患者群体受益。

中国糖尿病的临床研究尚处于早期阶段。幸运的是，中央和地方政府、大学、研究机构和医疗机构对临床试验的支持力度已大幅增加。自2013年以来，为促进临床试验尤其是随机对照临床试验的创新和合作，中国已建立了50个国家级临床研究中心，涵盖糖尿病、心血管疾病、癌症等重大疾病领域。2017年10月9日，中央政府颁布了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》以鼓励药品和医疗器械创新[7]。根据指导意见，鼓励社会力量投资临床试验机构，支持医疗卫生机构、科研院所、高等院校开展临床试验。自该意见颁布后，2018年启动的糖尿病临床试验数量迅速增加。中国已成为全球第二大药物市场[8]。因此可以预见，在不久的将来中国将开展更多的高质量临床试验，为世界范围的糖尿病临床实践指南提供证据。

中国是世界上糖尿病患者人数最多的国家，而巨大的医疗需求尚未得到满足[9]，因此需要大力推动医疗创新，制定有效的治疗策略。

正确注册临床试验和及时报告研究结果对于规范临床试验实施和减少发表偏倚等极为重要。

因此，

需要加强监管机构的监督力度和增加研究人员的责任感，以提高临床试验注册率和报告研究结果的合规性，增加临床试验的透明度，并最终为临床实践指南提供高水平的诊疗依据。

参考文献

[1] Chan JC, Malik V, Jia W, et al. Diabetes in Asia: epidemiology, risk factors, and

pathophysiology. JAMA 2009; 27: 2129–40.

[2] Wang T, Lu J, Shi L, et al. Association of insulin resistance and β-cell dysfunction with incident diabetes among adults in China: a nationwide, population-based, prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 115–24.

[3] Al-Durra M, Nolan RP, Seto E, Cafazzo JA. Prospective registration and reporting of trial number in randomised clinical trials: global cross sectional study of the adoption of ICMJE and Declaration of Helsinki recommendations. BMJ 2020; 369: m982.

[4] DeVito NJ, Bacon S, Goldacre B. Compliance with legal requirement to report clinical trial results on ClinicalTrials.gov: a cohort study. Lancet 2020; 395: 361–69.

[5] Huo X, Gao L, Guo L, et al. Risk of non-fatal cardiovascular diseases in early-onset versus late-onset type 2 diabetes in China: a cross-sectional study. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 115–24.

[6] Xavier D, Gupta R, Kamath D, et al. Community health worker-based intervention for adherence to drugs and lifestyle change after acute coronary syndrome: a multicentre, open, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 244–53.

[7] The State Council, The People’s Republic of China. China to encourage innovation in drugs, medical equipment. Oct 9, 2017. http://english.www.gov.cn/policies/latest_releases/2017/10/09/content_281475902090770.htm (accessed on Dec 11, 2020).

[8] Mullard A. Chinese biopharma starts feeding the global pipeline. Nat Rev Drug Discov 2017; 16: 443–46.

[9] Ye L, Xu J, Zhang T, et al. Global burden of noncommunicable diseases attributable to high fasting plasma glucose. J Diabetes 2020; 12: 807–18.

*中文翻译仅供参考，所有内容以英文原文为准。