日本制药巨头武田（Takeda）宣布一周服用一次糖尿病新药曲格列汀琥珀酸盐上市

2015年3月26日，日本制药巨头武田（Takeda）宣布，糖尿病新药Zafatek（trelagliptin succinate，曲格列汀琥珀酸盐）获日本卫生劳动福利部（MHLW）批准，用于2型糖尿病的治疗。此次批准，标志着Zafatek成为全球上市的首个每周口服一次的降糖药，同时也代表着武田在糖尿病市场投下的一枚重磅炸弹。

优势

Trelagliptin（曲格列汀）是一种每周一次的二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。

Trelagliptin NDA的提交，是基于在日本2型糖尿病患者中开展的数个III期临床试验的疗效和安全性数据。trelagliptin的疗效在所有试验中均得到了证实，同时具有良好的安全性和耐受性。trelagliptin每周给药1次便可有效控制血糖水平，有望改善患者的用药依从性。

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禁忌：以下患者禁用

（1）严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前期、1型糖尿病患者[由于输液、胰岛素快速校正高血糖是必要的，故不适合使用本品。

（2）严重感染、手术前后、严重创伤患者[由于需要注射胰岛素控制血糖，故不适合使用本品。

（3）严重肾功能障碍患者或需透析的晚期肾衰竭患者[由于本品主要经肾脏排泄，排泄延迟可能导致本品的血药浓度上升。]（见【药代动力学】）

（4）对本品的成份有过敏史的患者

性状、主治功能

2型糖尿病、1型糖尿病患者不可用。

本药剂的作用和效果：

（1）对于分解肠促胰岛素的酵素（DPP-4）具有阻碍作用。

（2）血糖值居高时有促进胰岛素分泌，改善血糖的作用

用法用量

（1）本剂每周一次服用药剂，每周同一天服用。

（2）此药的服用忘了，如果注意到了的时候就决定了只用量服用，此后预先规定的日期服用。

（3）如果因为不注意等原因而导致服用量过多时，请迅速找医生商谈。

（4）在本药剂的服用期间内如有痛风的发作，请不要自己随意的增减药量或是终止服药，请与医生商谈。

（5）在没有医生的指示的情况下，请不要擅自停止服药。

使用上的注意

1. 慎重给药（以下患者慎用）

下列患者或状态：

（1）中度肾功能损害患者（见<用法用量相关使用上的注意>、【药代动力学】）

（2）正在使用磺脲类药物或胰岛素制剂的患者[与其他DPP-4抑制剂并用时有严重低血糖的报道]（见「重要注意事项」、「相互作用」、「严重不良反应」）

（3）脑垂体功能不全或肾上腺功能不全[有引发低血糖的风险]

（4）营养不良、饥饿、饮食不规律、进食量不足或虚弱状态[有引发低血糖的风险]

（5）激烈肌肉运动[有引发低血糖的风险]

（6）饮酒过量者[有引发低血糖的风险]

2. 重要的注意事项

1. 应注意，由于本品与其他糖尿病药物并用时有引发低血糖的风险，因此在与这些药物并用时需对患者详细说明低血糖症状及其处理方法。尤其是与磺脲类药物或胰岛素制剂并用时，有低血糖风险增加的可能。为了降低磺脲类药物或胰岛素制剂的低血糖风险，在合并使用这些药物时考虑减少磺脲类药物或胰岛素制剂的用量。（见「慎重给药」、「相互作用」、「严重不良反应」）
2. 本品为1周口服1次药物，停止给药后作用仍然持续，应足够留意血糖水平相关不良反应的发生。（见【药代动力学】和【药效药理】）此外，本品停用后，当使用其他糖尿病药物时，根据血糖控制状况等考虑其开始用药时间及用量。
3. 仅适用于确诊为糖尿病的患者。有糖尿病以外糖耐量异常·尿糖阳性等、糖尿病类似症状（肾性糖尿、甲状腺功能异常等）疾病的患者应注意。
4. 本品仅限在事先进行足够的基本饮食疗法、运动疗法治疗糖尿病效果不充分的情况下使用。
5. 本品给药期间，除了定期检查血糖外，用药过程中应严密监测。使用本品2~3个月效果不佳时，应适当考虑其他治疗。
6. 持续用药期间，会存在不再需要给药的情况。此外，由于患者不注意健康、合并感染等导致无效、效果不充分时，首要考虑膳食摄入量、血糖水平、有无感染等，应注意可否继续往常给药、药物的选择等。
7. 由于本品可引发低血糖症状，从事高空作业、驾驶汽车等患者用药时应小心。（见「严重不良反应」）
8. 尚未研究与胰岛素制剂并用时的临床疗效及安全性。
9. 本品与GLP-1受体激动剂均有通过GLP-1受体的降血糖作用，无两者并用时的临床试验结果，有效性和安全性尚未得到证实。

慎用人员

• 老年用药

一般情况下，由于老年患者往往肾功能低下，注意不良反应的发生，用药过程中充分观察，慎重给药。（见<用法用量相关使用上的注意>、「慎重给药」和【药代动力学】）

• 孕妇、产妇、哺乳期妇女等用药

（1）孕妇或有怀孕可能性的妇女仅当确认治疗上的获益大于风险时才可应用。[尚未确立怀孕期间使用本品的安全性。在动物（大鼠）实验中，已报告本品可透过胎盘。]

（2）哺乳期妇女应避免使用本品，不可避免时应停止哺乳。[在动物（大鼠）实验中，已报告本品可分泌到乳汁中。]

• 儿童用药

尚未确立体重低下新生儿、新生儿、婴儿、幼儿或儿童对本品的安全性（无使用经验）。

• 药物过量

药物过量时的安全性情况收集不充分。在以采用饮食运动疗法或二甲双胍单药治疗时血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象的海外临床试验中，患者12周内连续每日口服本品100mg，观察到的不良反应与安慰剂组相似。

• 使用上的注意

药品交付时：本品为PTP包装，应在指导下从PTP板取出服用。[误食PTP板时，尖角可刺破食道粘膜，此外，已有发生穿孔引发纵隔炎等严重并发症的报道。]

• 其他注意

已报道在海外临床试验中单次给予800mg曲格列汀时出现QT延长。（见【药代动力学】）（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）

药效药理

1. 作用机制

本品经口摄入刺激后，通过抑制肠道中分泌的可使胰高血糖素样肽-1（GLP-1）失活的二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性，GLP-1的血中浓度上升，从而促进胰腺分泌糖依赖性胰岛素。

2. 药理作用

（1）对DPP-4的抑制作用

1) 体外选择性抑制血浆中DPP-4活性（IC50值：4.2nmol/L）。此外，为了对比曲格列汀与阿格列汀的DPP-4活性抑制，在体外相同条件下比较了两者的IC50值（nmol/L），分别为1.3及5.3。

2) 以饮食运动疗法血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了双盲安慰剂对照平行组间对比试验，每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用12周。最后一次给药7日后的DPP-4活性抑制率平均值在曲格列汀100mg组为77.4%。

（2）增加活性GLP-1浓度

以饮食运动疗法血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了双盲安慰剂对照平行组间对比试验，每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用12周。给药12周后糖耐量试验中活性型GLP-1浓度相对安慰剂组有显著的增加。

（3）糖耐量改善作用

禁食一晚的肥胖2型糖尿病Wister大鼠及非肥胖2型糖尿病N-STZ-1.5大鼠单次口服曲格列汀，给药1小时后口服葡萄糖进行糖耐量试验，观察到糖耐量改善作用。