糖尿病人改善胰岛β细胞功能：强化治疗的可能机制解析

转自《国际糖尿病》

编者按：众所周知，β细胞功能减退和胰岛素抵抗共同决定2型糖尿病（T2DM）的进展。其中，β细胞功能减退是T2DM发生和发展的主要原因。近年来，多项研究显示，胰岛素强化治疗可改善胰岛β细胞功能。那么，这到底是通过什么样的机制来实现的呢？11月26日，在中华医学会糖尿病学分会第二十四次全国学术会议（CDS2020）胰岛素作用与抵抗专场上，中山大学孙逸仙纪念医院李焱教授解析了胰岛素强化治疗对β细胞功能的改善作用，并探讨了其可能的机制和带来的临床启示。

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β细胞功能下降是T2DM发病的基础

在T2DM的发病机制中，胰岛素抵抗和β细胞功能障碍共同决定了T2DM的进展。在T2DM自然病程中，糖耐量减低（IGT）进展到糖尿病，β细胞功能开始明显减退，胰岛素抵抗没有显著升高，所以β细胞功能异常是决定T2DM的主要因素。在Defronzo教授的研究中，发现即使在正常糖耐量阶段，虽然胰岛素分泌有所上升，但β细胞对葡萄糖的敏感性显著降低达50%~70%，而胰岛素敏感性仅降低20%。尤其是和胰岛素敏感性比较，β细胞的葡萄糖敏感性下降更显著。因此，β细胞衰退进程比想象的要早得多。

Rhodes发表于Science上的文章总结几项研究后提出一系列模型。T2DM患者的β细胞体积以及β细胞复制和再生较正常人没有出现很大变化，而β细胞凋亡显著高于正常人和非糖尿病肥胖者。Butler等通过对124例（其中91例为肥胖患者，33例为体形较瘦者）尸检发现，各组患者β细胞再生数量基本相似，但肥胖或体型较瘦的T2DM患者与其相应的非糖尿病对照患者相比，β细胞凋亡率分别增加3倍和10倍（P<0.05）。因此，T2DM患者β细胞数量逐渐减少主要归因于细胞凋亡增加。

2013年发表在Diabetes Care上的一篇共识中的模式图探讨了β细胞数量减少和β细胞功能障碍之间的关系。随着β细胞数量减少，残存的β细胞需要额外增加工作，从而代偿胰岛素分泌不足。随病程进展，导致β细胞功能障碍，进而导致高血糖和高游离脂肪酸状态。而高血糖和高脂毒性又进一步导致β细胞数量减少，因此形成一个封闭的恶性循环。在这个恶性循环中，氧化应激和内质网应激又加剧了β细胞凋亡和β细胞功能障碍（图1）。

图1. β细胞分泌胰岛素功能不断衰竭的机制

2004年ADA banting奖获得者Michael Brownlee教授提出，无论糖尿病以及大血管还是微血管并发症，都有一个共同的发病机制——氧化应激。后来有学者提出，线粒体损伤是β细胞功能不断衰竭、早相分泌受损的关键。氧化应激参与并能够解释高糖高脂所致的β细胞功能不断衰竭。研究发现，内质网应激是脂毒性引发β细胞凋亡的关键。

胰岛素治疗改善β细胞功能及机制分析

研究发现，胰岛素治疗可通过消除糖脂毒性、缓解β细胞的去分化，诱导β细胞分泌能力的恢复。众所周知，胰岛素可增加葡萄糖的摄取和利用，增强脂肪酯化作用，抑制脂肪分解。一项对新诊断T2DM患者进行12周强化胰岛素治疗的研究显示，患者治疗后的内脏脂肪以及内脏脂肪/皮下脂肪比率明显下降，内脏脂肪下降与β细胞功能改善密切相关（图2）。动物研究还发现，胰岛素治疗能改善局部胰岛脂质沉积。此外，胰岛素治疗还可改善一系列炎症因子及缓解氧化应激，改善β细胞内质网功能障碍。

图2. 短期胰岛素强化治疗对新诊断T2DM患者体脂分布的改善作用

需要强调的是，细胞凋亡理论不能完全解释相关现象。研究发现，胰岛素治疗使血糖改善后，可使β细胞分泌胰岛素增加，但并不能显著抑制β细胞凋亡。对中国初诊T2DM患者短期胰岛素强化治疗的研究发现，短期胰岛素强化治疗可改善T2DM患者的β细胞功能，实现部分患者无药血糖缓解。2013年一项荟萃分析显示，短期强化胰岛素治疗可改善糖尿病的主要病理生理机制，体现为改善HOMA-B及HOMA-IR。对于长病程T2DM患者，短期胰岛素强化治疗仍可带来明显获益（图3）。此外，研究发现，早期胰岛素强化治疗还可调节α细胞，降低胰高血糖素水平。

图3. 长病程T2DM患者接受短期胰岛素强化治疗仍有明显获益

在T2DM患者β细胞衰退过程中，β细胞以去分化的形式转化为内分泌祖细胞或类α细胞的影响大于β细胞凋亡的影响。研究发现，胰岛素分泌功能下降与胰岛β细胞去分化呈正相关。胰岛β细胞去分化程度越高，胰岛素分泌功能下降越明显。胰岛素治疗可逆转胰岛β细胞去分化。进一步细胞研究发现，高糖作用下发生去分化的β细胞经胰岛素治疗诱导能再分化为可分泌胰岛素的β细胞，但细胞增殖水平并无显著改变。这提示，胰岛素治疗后有分泌功能的β细胞增加是由之前处于去分化的β细胞再分化而来，而非通过增殖新生。此外，解除高糖/脂毒性可使T2DM患者β细胞得以休息，这可能与β细胞去分化有关。β细胞去分化的研究结果证明和解释了“β细胞休息”的糖尿病治疗策略为何可以实现短期逆转β细胞功能。

概述相关研究可见，β细胞受到刺激后的主要改变是去分化而非凋亡，这一“自私”行为保证了其能够继续存活而不是立即死亡。去分化很可能是β细胞在机体对其需求增大时的一种应对方式，这同时也使其有可能在机体需求减少时重新回到具有感受血糖、产生和分泌胰岛素的功能状态。这也解释了在T2DM治疗之初，采取“让β细胞休整的策略”能起到保护甚至恢复β细胞功能的作用。

结语

短期胰岛素强化治疗可改善初诊及长病程T2DM患者的胰岛素分泌功能，实现部分患者临床缓解。这可能与其能消除糖脂毒性、缓解氧化应激、抑制慢性炎症等过程，最终拮抗β细胞凋亡和去分化，从而增加胰岛素分泌有关。