基础胰岛素三十三问｜2020年版指导建议有何不同？纪立农教授为您一文理清
对于1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和其他特殊类型糖尿病患者，基础胰岛素都是治疗方案中的重要武器。近日，由中华医学会糖尿病学分会神经病变学组组织专家制定了《基础胰岛素临床应用常见问题指导建议——三十三问》（以下简称《指导建议》）正式发表于《中华糖尿病杂志》2020年第五期，以问答形式对基础胰岛素临床应用的常见问题进行解读，本期我们邀请建议专家委员会成员、北京大学人民医院纪立农教授对此进行深入解读。
纪立农教授
北京大学糖尿病中心主任
北京大学人民医院内分泌科主任
国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）前任主席
基础胰岛素是糖尿病治疗的重要武器之一，合理应用是关键
纪教授指出，随着糖尿病病程的进展，患者体内产生胰岛素的能力在逐渐下降，这时就需要补充胰岛素。虽然2型糖尿病患者多起始口服药治疗，但如果血糖水平较高、口服药疗效不满意时，胰岛素、特别是基础胰岛素也是可以有效改善血糖控制的药物。按照2017年中国糖尿病防治指南推荐，如果使用１种以上口服降糖药规范治疗联合生活方式干预３个月以上血糖控制仍未达标糖化血红蛋白（HbA1c）≥7%，就可以考虑起始基础胰岛素治疗。对于新诊断的糖尿病患者，如果HbA1c≥9%，或存在高血糖所导致的症状，也可以启动短期胰岛素治疗。
经过多年的临床实践，基础胰岛素在血糖管理中的重要性已经得到临床医生和患者的普遍认可，被越来越多地应用于血糖管理中。纪教授牵头的一项针对我国基础胰岛素治疗的观察登记性研究——ORBIT研究结果显示，提示了目前国内基础胰岛素应用存在的问题：启动胰岛素时机过晚、剂量调整不积极。在ORBIT研究中，患者启动胰岛素治疗时HbA1c水平高达9.6%，还有36.4%已经出现了并发症。有40%患者在既往3个月内未进行胰岛素剂量调整，即使进行了调整，与基线相比，6个月后剂量也仅上调0.03 U·kg－1·d－1。而患者空腹血糖越高、病程越长、口服降糖药用药时间越长、口服降糖药用药数量越多，则后续实现HbA1c达标所需要基础胰岛素的剂量越大。也就是说，延迟起始胰岛素治疗得不偿失。
以实用的问答形式，解决基础胰岛素应用困惑
基础胰岛素的临床惰性问题多归因于中国医生和患者在应用基础胰岛素治疗时仍存在着顾虑，例如担忧低血糖风险、无时间对患者进行患者教育、担忧注射便利性、未及时发现高血糖等。2017年，纪教授曾牵头组织撰写了《成人2型糖尿病中国专家基础胰岛素临床应用指导建议》，系统回顾了基础胰岛素的相关证据，助力解答临床问题。三年过去了，基础胰岛素领域又有了新的循证医学证据问世，本次《指导建议》的撰写不仅与2017年版保持了高度的一致性，也增加了相关循证医学证据，以问答这一临床医生喜闻乐见的实用形式，回答了关于基础胰岛素临床应用的热点问题，给予临床医生明确的指导，适合于临床医生为住院及门诊患者制定和调整基础胰岛素方案。
实现达标，评价不同基础胰岛素特性
基础胰岛素是在生理非进食状态下胰岛β细胞持续分泌的胰岛素，约占胰岛素全天分泌总量的50%，其通过抑制肝脏中肝糖原分解和糖异生作用而减少肝糖输出，从而稳定基础血糖水平。在我国，临床上常用的经典基础胰岛素制剂包括中效胰岛素（NPH）、甘精胰岛素和地特胰岛素，近年来新型的基础胰岛素制剂如德古胰岛素也逐渐得到更广泛的使用。
此次《指导建议》对不同基础胰岛素的疗效和安全性进行了比较，与既往我国的基础胰岛素共识的不同之处在于，新增了在我国新近上市的新型基础胰岛素类似物德谷胰岛素的作用机制、特点、疗效以及安全性等内容，为临床实际应用新一代基础胰岛素类似物提供了数据详实的应用参考及指导。
作为超长效基础胰岛素，德谷胰岛素通过双六聚体长链形式在注射部位形成胰岛素储库，六聚体逐渐解离释放出德谷胰岛素单体，进入血液循环后与白蛋白可逆性结合，进一步延缓德谷胰岛素到达靶组织的时间。因此其半衰期延长至25小时，作用持续时间大于42小时，每日一次给药，经过3~5个半衰期后就可呈现平稳无峰的作用曲线，此后胰岛素浓度基本维持不变，通过平稳提供胰岛素，达到有效降糖、降低血糖变异性和低血糖风险的目的。
纪教授特别指出了验证德谷胰岛素疗效的BEGIN项目的研究方式——达标研究设计(Treat to Target)，这是包括美国食品与药物管理局（FDA）在内的各大药物监督审批机构都要求的胰岛素注册研究设计方式，研究组和治疗组患者在应用对比胰岛素产品后，必须达到相似的血糖控制目标，随后才能评估两组受试者的低血糖发生风险和严重后果，可比性更强。
基于德谷胰岛素具有半衰期长、疗效好、平稳提供胰岛素、血糖变异性低的特点，BEGIN项目中的部分研究设计采取了机动的给药方式，例如睡前给药、晚餐前给药、每天任意时间给药等，其灵活性优于需在每天同一时间注射的甘精胰岛素。研究结果发现，在相同血糖控制前提下，德谷胰岛素的低血糖风险低于甘精胰岛素，这对临床应用基础胰岛素无疑是有益的。应用低血糖风险较小的药物，有助于医生和患者更有信心进行积极的剂量调整，增加血糖达标的机会。对于应用其他基础胰岛素低血糖事件较多的患者，更换为德谷胰岛素也能够在血糖同样达标的前提下，降低低血糖风险。
《指导建议》也明确指出，与其他长效胰岛素类似物如甘精胰岛素U100相比，2型糖尿病患者接受德谷胰岛素长期治疗可降低夜间低血糖发生的风险。此外，德谷胰岛素治疗期间血糖变异性低，仅为甘精胰岛素的1/4，可以全天24小时平稳降糖。
小结
综上所述，《指导建议》的问世将推动基础胰岛素的临床规范化使用，其中所推荐的超长效基础胰岛素德谷胰岛素具有血糖控制优、更平稳血糖控制、更低的低血糖风险的优势，参照《指导建议》积极应用，将有助于提高中国糖尿病治疗的整体血糖达标率，减少低血糖发生风险，最终达到改善患者预后的目的。
参考文献
1.Ji L, Zhang P, Zhu D, et al. Comparative effectiveness and safety of different basal insulins in a real-world setting. Diabetes Obes Metab, 2017, 19(8): 1116-1126. DOI:10.1111/dom.12920.