《柳叶刀》：比拼心肾获益，2型糖尿病一线治疗，二甲双胍地位受冲击了吗？

▎药明康德内容团队编辑

在大多血糖管理指南中，二甲双胍都被推荐作为2型糖尿病患者的一线降糖药物，以及联合用药方案中的基本用药。二甲双胍降血糖的作用积累了大量证据支持，著名的英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）还证明，二甲双胍可减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡。

然而，随着新型降糖药在心肾保护方面表现出显著获益，以及欧美最新指南对新型降糖药的力推，新的争议浮现：考虑到心肾获益，二甲双胍是否仍然是最佳一线药物选择？

在最新一期《柳叶刀》中，来自英国莱斯特大学（University of Leicester）的团队对这一问题进行了探讨。

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欧美指南推荐

基于过去5年发表的几项心血管结局试验结果，2019年，欧洲心脏病学会（ESC）指南建议，心血管风险高或非常高的2型糖尿病患者，应接受SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂，无论患者是否接受过既往治疗或者已经在服用二甲双胍。

与美国糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）的2018年共识报告一致，ESC指南强调在治疗决策中应优先考虑心血管获益，而SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂的证据比二甲双胍更有力。

也进一步建议，SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂可降低高危人群的心血管并发症风险和慢性肾病风险，而无需考虑患者目前的血糖水平和控制目标。不同于此前建议——只有当患者在一线二甲双胍和生活方式干预下，HbA1c仍然未达标时，才推荐使用其他药物，2019年这一推荐扩大了新型降糖药使用范围，也推进了治疗模式改变。

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谨慎解读二甲双胍与新型降糖药的试验结果

然而，支持这些指南建议的大型心血管结局试验中，大多受试者在研究基线时至少服用过一种降糖药。对于未经治疗的患者，SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂的心血管益处仍然不确定，也很难与二甲双胍一线治疗的心血管获益证据进行比较。

但也有部分研究的亚组分析发现，在服用二甲双胍的患者中，SGLT2抑制剂的疗效有所降低，但不同药物和不同结局指标的发现并不一致。

例如，在EMPA-REG OUTCOME试验中，无论患者在基线时是否服用二甲双胍，恩格列净（empagliflozin）降低心衰住院风险的幅度一致；但在未服用二甲双胍的患者中，恩格列净的肾脏保护作用更明显。在CANVAS试验中，卡格列净（canagliflozin）对未服用二甲双胍者的心衰预防效果更好，但无论是否服用二甲双胍，肾脏保护作用相似。

对于这些结果，作者团队建议谨慎解读。这些试验主要是为了验证SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂对心血管和肾脏的保护作用，而关于二甲双胍带来的差异，通常缺乏统计效力。比如缺乏二甲双胍参与相互作用的证据；基线未服用二甲双胍，未必等于没有接受过治疗；可能还有糖尿病病程、合并症病史等二甲双胍以外的因素起到影响。因此，上述发现“应视为探索性分析，最多只能产生假设”。

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而如果想厘清二甲双胍是否是降低SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂疗效的原因，那么在试验设计上需要更严格，比如采用析因设计。而迄今发表的针对2型糖尿病的大型心血管/肾脏研究结果都缺乏这样的统计分析。针对性的事后分析也许能带来有价值的信息。

2型糖尿病最佳一线治疗，仍需更多证据

作者团队指出，新型降糖药在降低2型糖尿病患者的心血管和肾病风险方面，已经积累了重要证据，但要证明2型糖尿病最佳一线治疗，现有的大型研究证据还远远不够。

理想情况下，将二甲双胍与SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂作为一线药物进行比较的随机对照试验将有助于回答这个问题。同时，药物成本和长期安全性也是临床决策的重要部分，而我们知道，二甲双胍在这两点上，显然不乏优势。当然，在已有心血管疾病的患者中，SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂的应用是没有争议的。

Francesco Zaccardi, et al., (2020). First-line treatment for type 2 diabetes: is it too early to abandon metformin?. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32523-X